Zasady dawkowania leków

Co dzieje się w organizmie po zażyciu leków?

Warto zacząć od wymienienia procesów z udziałem leków, mowa tu o uwalnianiu, wchłanianiu, dystrybucji, metabolizmie i eliminacji (tzw. proces LADME, od angielskich słów liberation, absorption, distribution, metabolism, elimination). Każdy etap odbywa się z udziałem innych narządów. Uwolnienie (ang. Liberation) oznacza wyście substancji leczniczej z postaci leku, do stanu, w którym będzie możliwe jej wchłonięcie, np. rozpad tabletki w żołądku. Etap ten jest pomijany w lekach podawanych parenteralnie. Wchłanianie (ang. Absorption) to etap procesu, w którym substancja lecznicza wchłaniana jest do tkanek. Dystrybucja (czyli D w akronimie laDme) jest zależna przede wszystkim od układu krążenia oraz właściwości samej cząsteczki (lipofilowość, stałe wiązania z białkami). Metabolizm (“M”) w głównej części zachodzi w wątrobie. Ostatnim etapem jest eliminacja (“E”) leku i jego metabolitów wraz z moczem, wydychanym powietrzem itp.

Na każdym z etapów możliwe jest wystąpienie zaburzeń. Niekiedy ich przyczyną są produkty spożywcze spożywane równocześnie z przyjęciem leku. Dla przykładu: mleko może prowadzić do zahamowania wchłaniania części antybiotyku, węgiel aktywny chłonie cząsteczki leku na powierzchni swych zmikronizowanych drobin, uniemożliwiając dalszą absorpcję, a z kolei niektóre leki zmieniają perystaltykę jelit, tym samym zaburzając proces wchłaniania innych substancji.

Optymalne stężenie leku w organizmie

Można wyróżnić trzy rodzaje stężenia leku w organizmie:

• subterapeutyczny,
• terapeutyczny,
• toksyczny.

Zakres terapeutyczny to poziom działania leczniczego. Poniżej tej normy mamy do czynienia z zakresem subterapeutycznym, kiedy stężenie leku jest na tyle niskie, że działanie farmakologiczne nie przynosi efektu leczniczego. Powyżej natomiast występuje zakres toksyczny, który może być groźny dla zdrowia, a nawet życia pacjenta.

Co wpływa na poziom stężenia leku? Przede wszystkim jego dawkowanie. Na ogół pacjent przyjmuje lek, gdy w organizmie znajduje się jeszcze pozostałość poprzedniej dawki. Wiele zależy od tego, czy eliminacja leku przebiega zgodnie z kinetyką:

• pierwszego rzędu – w większości przypadków szybkość procesów, jakim podlega lek, jest proporcjonalna do stężenia leku lub jego metabolitów,
• zerowego rzędu – w tym przypadku szybkość eliminacji jest stała, jest to rzadki przypadek i dotyczy niewielu substancji – jak choćby etanolu, gdzie system eliminacji jest całkowicie wysycony.

Eliminacja a akumulacja leku

Jak to się przekłada na biologiczny okres półtrwania (czas, który jest potrzebny do usunięcia połowy podanej dawki leku), a przez to stężenie leku w organizmie? Jeśli dojdzie do spowolnienia eliminacji leku i/lub  zwiększenia przyjmowanej dawki, może się okazać, że ilość leku w organizmie zostanie skumulowana, osiągając działanie toksyczne. Większe prawdopodobieństwo takiej sytuacji występuje w momencie eliminacji leku zgodnie z kinetyką zerowego rzędu. Na ogół dotyczy to leków podawanych we wlewach dożylnych, a także etanolu (łatwość zatrucia alkoholem) i kwasu acetylosalicylowego. W przypadku kinetyki zerowego rzędu największym problemem jest stała prędkość eliminacji leku przy jednoczesnej nieproporcjonalnej akumulacji. Z tego względu przekroczenie właściwego poziomu stężenia jest znacznie bardziej prawdopodobne.

Mechanizmy ochronne – rola izoenzymów

Organizm jest wyposażony w pewne mechanizmy ochronne, które obniżają ryzyko zbyt wysokiego stężenia leku w organizmie. Największe znaczenie ma zespół izoenzymów (cytochrom P-450), który utlenia obce dla organizmu substancje chemiczne oraz ich metabolity, uczestnicząc w ¾ metabolizmu leków.

Co ważne, niektóre substancje dezaktywują działanie enzymów, co może być przyczyną zatrucia.

Dla przykładu, cyjanek i tlenek węgla wiążą się z resztami hemowymi (wchodzącymi również w skład hemoglobiny), które są również kofaktorami układu enzymatycznego P450. Składniki pożywienia, np. sok grejpfrutowy również hamują działanie enzymów. Przeciwnie, wzrost aktywności opisywanych enzymów może nastąpić przy jednoczesnym użyciu preparatów z dziurawca. Z jednej strony zahamowanie aktywności układu enzymatycznego P450 prowadzi do zwiększenia stężenia leku we krwi i tym samym do zwiększenia efektywności jego działania, z drugiej – może to doprowadzić do wystąpienia działania toksycznego. Z kolei zbyt duża aktywność enzymów osłabia działanie leków.

Co ważne, aktywność omawianych enzymów maleje wraz z wiekiem, FAŁSZ (badania wykazują, że prędkość metabolizowania leków przez układ P450 jest porównywalna względem wieku, przy normalizowanej wartości objętości wątroby wobec masy ciała – to oznacza, że u dzieci mających mniejszą wagę, ten stosunek jest korzystniejszy, zatem metabolizm pewnych substancji zachodzi nawet szybciej vide paracetamol, LECZ w przeliczeniu na dawkę całkowitą, dawka będzie mniejsza, ze względu na masę ciała oraz dalsze czynniki). Biorąc pod uwagę jednak pozostałe czynniki (masa ciała, sprawność nerek) oznacza to, że na zatrucie wywołane przez zbyt wysokie stężenie leku najbardziej narażone są nowo narodzone dzieci i osoby starsze.

UWAGA! Zatrucia lekami stanowią najczęstszą przyczynę zatruć w Polsce.

Rytmy biologiczne człowieka a działanie leków

Okazuje się, że godzina podania leku może mieć znaczący wpływ na efektywność działania substancji. Dla przykładu metabolizm paracetamolu podlega dwóm zegarom biologicznym – ośrodkowemu, który jest kontrolowany przez cykl żywienia/poszczenia i zależy od niego poziom glutationu, pomagającego w detoksykacji szkodliwych metabolitów paracetamolu, oraz obwodowego w hepatocytach, od którego zależy aktywność układu enzymatycznego CYP450. W porze poobiedniej podanie paracetamolu jest najbezpieczniejsze, ze względu na nasilenie obydwu mechanizmów.