Chemioterapia nowotworów – część 1

W ostatnim wieku wynaleziono setki leków o różnych mechanizmach działania, które zastosowano w leczeniu nowotworów. Jak bardzo różnorodnym leczeniem jest chemioterapia, można zrozumieć dopiero, mając wiedzę na temat funkcjonowania nowotworów oraz ich pochodzenia. 

Jak dochodzi do nowotworu? 

Od czasu wynalezienia mikroskopu i badań ludzkiego ciała przy jego użyciu wiadomo, że część chorób spowodowana jest nieprawidłowym działaniem lub budową komórek tworzących organizm człowieka. W drugiej części ubiegłego wieku powstały narzędzia, które pozwalają na bardzo dokładne zbadanie kodu genetycznego (DNA). Dzięki tym metodom wiadomo, że nieprawidłowa budowa i funkcja komórek ma swoją przyczynę w wadliwej budowie DNA, która z kolei spowodowana jest mutacjami. Najlepszymi przykładami chorób spowodowanych przez wady DNA są choroby genetyczne, np. zespół Downa, mukowiscydoza, hemofilia, dystrofia mięśniowa i wiele innych.

Wymienione choroby mają charakter wrodzony – to znaczy, że wada w DNA powstała bardzo wcześnie, najpewniej jeszcze przed zapłodnieniem lub tuż po, a wszystkie komórki organizmu mają wadliwy materiał genetyczny. A co w sytuacji, gdy błąd w DNA powstanie u człowieka żyjącego 20, 50 czy 70 lat? 

Nić DNA najlepiej porównać z ogromną instrukcją, w której zapisane są zasady funkcjonowania komórki – plany budowy enzymów, hormonów, receptorów i innych białek oraz informacje, jak naprawić uszkodzone DNA, jak często ulegać podziałowi, jakie sygnały wysyłać, a nawet kiedy przejść w apoptozę (programowaną śmierć komórki). Każda część tej ogromnej instrukcji, odpowiadająca jednej konkretnej funkcji bądź planowi budowy jakiejś cząsteczki nazywa się genem. Mutacje w genach będą w różny sposób wpływały na zachowanie komórki.  W ludzkiej żyjącej komórce zachodzi średnio około 60 000 spontanicznych mutacji dziennie. Ponadto istnieją czynniki zewnętrzne powodujące dodatkowe mutacje w komórkach – znamy je jako czynniki ryzyka zachorowania na nowotwory, np. palenie papierosów, spożywanie alkoholu, korzystanie z solarium. Ogromna większość z tych mutacji jest naprawiana. Część komórek, których DNA nie dało się naprawić, umiera. Zdarza się jednak, że komórka działa dalej według błędnej instrukcji – stanowi to początek choroby, najczęściej nowotworu.  

Główne grupy genów zmutowanych w komórkach nowotworowych

Geny supresorowe 

W skrócie można powiedzieć, że produkty tych genów są odpowiedzialne za hamowanie częstotliwości podziałów komórkowych oraz niedopuszczenie do tego, aby komórka z wadliwym DNA w ogóle mogła się dzielić. Można więc powiedzieć, że geny supresorowe są „hamulcem” dla komórki.  

Łatwo przewidzieć, że mutacja wyłączająca funkcję genu supresorowego spowoduje niekontrolowany podział komórki. Dodatkowo możliwe jest wtedy nagromadzenie kolejnych mutacji, ponieważ produkt genu supresorowego miał za zadanie zapobieganie mnożeniu się komórek z wadliwym DNA. Dlatego też komórki nowotworowe potrafią szybko mutować, co objawia się na przykład wykształceniem oporności na leki czy zezłośliwieniem bądź zmianą typu histologicznego (od niego zależy, jak bardzo agresywny jest nowotwór).  

Niektóre retrowirusy mogą „wszczepić” wadliwą kopię genu do komórki człowieka i zapoczątkować proces nowotworzenia – tak dzieje się w przypadku zakażenia wirusem HPV i rakiem szyjki macicy. 

Protoonkogeny  

W dużym uproszczeniu są to geny, których produkty umożliwiają komórkom podziały. Przemiana protoonkogenu w onkogen odbywa się na drodze mutacji aktywującej. Oznacza to, że mutacje powodują zwiększoną aktywność lub ekspresję tych genów, co w rezultacie stymuluje komórkę do nieograniczonych podziałów. Dobrym przykładem jest mutacja zwiększająca produkcję czynników wzrostu dla komórek, co powoduje ciągłe napędzanie podziałów komórkowych.  

Jest wiele genów z grupy protoonkogenów i genów supresorowych – 10 nowotworów tej samej tkanki (np. rak piersi) mogło powstać na podłożu mutacji zupełnie różnych miejsc w DNA. Co więcej, przy okazji mutacji wymienionych wyżej genów, modyfikacji ulegają również inne geny, które w wadliwej formie funkcjonują w nowotworach.  

Daje to chorobie cechy utrudniające bądź ułatwiające jej leczenie. Nauka zajmująca się badaniem tych zmian to onkogenomika. Najpewniej w bardzo bliskiej przyszłości leczenie nowotworów będzie dobierane na podstawie obecnych w nich mutacji, a nie tkanki, z jakiej choroba się wywodzi. Obecnie leczenie w opisywany sposób nazywamy leczeniem celowanym (np. leczenie trastuzumabem raka piersi z obecnością receptorów HER-2 na powierzchni komórek). 

Nie można również pominąć tematu ewolucji nowotworów, która przebiega w bardzo podobny sposób do ewolucji wszystkich organizmów żywych. Przez ogromną ilość podziałów i mutacji powstają komórki, które mogą być bardziej przystosowane do przetrwania od ich poprzedników, np. takie, które mają zdolność do „odrywania się” od miejsca, w którym powstały i migrowania do całego ciała (przerzuty). 

Leczenie nowotworów

Do leczenia nowotworów stosuje się tzw. leki cytostatyczne. Poprzez różne mechanizmy działania osiągany jest ten sam efekt – zahamowanie wzrostu nowotworu, czyli uniemożliwienie podziału komórki.  

Wyróżnia się kilka grup leków cytostatycznych:

Leki alkilujące 

Działają poprzez alkilację nici DNA. Polega to na dobudowywaniu tzw. rodników alkilowych do DNA, co uniemożliwia jego replikację (podwojenie), odczytanie i stworzenie na jego podstawie składników koniecznych do funkcjonowania komórki, co w konsekwencji prowadzi do jej śmierci. Można wywnioskować, że poprzez zahamowanie mnożenia się komórek lek będzie działał wyjątkowo silnie na te intensywnie dzielące się (podobnie zresztą, jak pozostałe chemioterapeutyki). Dlatego wśród działań niepożądanych tej grupy leków znajdują się:  

• mielosupresja (uszkodzenie szpiku kostnego – układu krwiotwórczego),  
• wypadanie włosów (włos rośnie dzięki intensywnym podziałom),  
• biegunka i wymioty (błona śluzowa przewodu pokarmowego, np. w żołądku dziennie powstaje ok. 500 mln komórek).  

Część leków z tej grupy znajduje zastosowanie jako hamujące działanie układu odpornościowego (immunosupresanty), np. dla  osób po przeszczepie w celu zapobiegania odrzucenia narządu. 

Przykłady leków:  

• cyklofosfamid,  
• ifosfamid,  
• cisplatyna, 
• karboplatyna,  
• oksaliplatyna,  
• busulfan,  
• karmustyna, 
• dakarbazyna, 
• temozolomid. 

Ryzyko wystąpienia nudności i wymiotów po stosowaniu leków przeciwnowotworowych nazywa się potencjałem emetogennym. Spośród wymienionych powyżej cztery leki charakteryzują się 90% prawdopodobieństwem wystąpienia tego powikłania: cyklofosfamid, dakarbazyna, cisplatyna i ifosfamid. 

Innymi działaniami niepożądanymi, które mogą wystąpić na skutek stosowania tej grupy leków, są: 

• uszkodzenie nerek,  
• uszkodzenie wątroby,  
• bezpłodność,  
• ból neuropatyczny, 
• zwłóknienie płuc. 

Ciekawostką jest, że cyklofosfamid nazywany jest inaczej amidem gazu musztardowego – broni stosowanej podczas I Wojny Światowej użytej po raz pierwszy w trakcie bitwy pod Ypres (stąd też jego nazwa – iperyt). Badania nad tą substancją rozpoczęły się od żołnierzy, którzy po ekspozycji na działanie gazu byli hospitalizowani ze względu na zahamowanie czynności szpiku.  

Antymetabolity 

Na początek warto wspomnieć o nukleotydach, czyli cząsteczkach będących w DNA tym, czym są ogniwa w łańcuchu. W prawidłowych warunkach naszą nić DNA budują 4 rodzaje nukleotydów. Leki opisywane w tym akapicie są najczęściej „fałszywymi nukleotydami” – wbudowują się w miejsce prawdziwych i uniemożliwiają odczytywanie DNA oraz proliferację komórek. Inne leki z tej grupy hamują enzymy umożliwiające stworzenie prawidłowych nukleotydów. Wynik działania obydwu leków jest taki sam – zahamowanie proliferacji i śmierć komórek. 

Przykładowe leki:  

• metotreksat, 
• 5-fluorouracyl, 
• kapecytabina, 
• cytarabina, 
• gemcytabina, 
• kladrybina, 
• fludarabina, 
• 6-merkaptopuryna.

Najpoważniejszym działaniem niepożądanym jest supresja szpiku (zahamowanie czynności szpiku kostnego). Co ciekawe, leki te wywołują dolegliwości ze strony przewodu pokarmowego rzadziej niż inne grupy cytostatyków. 

Inhibitory mitozy 

Podział komórki (mitoza) złożony jest z wielu faz. Wymienione powyżej grupy leków uniemożliwiają proliferację na poziomie DNA, uszkadzając je. Substancje wymienione w grupie inhibitorów mitozy działają w wyjątkowy sposób. Hamują podział komórki poprzez wpływ na tzw. mikrotubule – wrzeciona, dzięki którym dochodzi do faktycznego podziału jednej komórki na dwie. Zaliczamy tutaj dwie mniejsze grupy: 

• alkaloidy barwinka różyczkowego, które powodują rozpad mikrotubuli,  
• taksany (substancje pozyskane z kory cisu krótkolistnego), które uniemożliwiają ich poruszanie się.  

Co ciekawe, obie grupy to głównie leki pochodzenia naturalnego. 

Przykładowe leki: 

• winkrystyna,  
• winorelbina,  
• winblastyna,  
• paklitaksel, 
• docetaksel. 

Charakteryzują się one wysokim ryzykiem powikłań neurotoksycznych. Po terapii mogą wystąpić różnego rodzaju neuropatie (zaburzenia układu nerwowego wynikające z uszkodzenia nerwów). Część z nich manifestuje się brakiem czucia głębokiego, inne brakiem czucia temperatury a, jeszcze inne bólem opornym na leczenie. 

Inhibitory topoizomeraz 

Wąska grupa leków, które hamują działanie enzymów umożliwiających rozplecenie nici DNA przed jego powieleniem.  

Przykładowe leki:  

• irynotekan,  
• topotekan,  
• etopozyd. 

Powikłania obejmują głównie zahamowanie czynności szpiku oraz wymioty. 

Antracykliny 

Cząsteczki wytworzone przez pewien gatunek bakterii Streptomyces. Działają na różne sposoby: wbudowują się do DNA, hamują topoizomerazy, wytwarzają wolne rodniki niszczące nić DNA i inne. 
Są jedną z najczęściej przepisywanych grup leków przeciwnowotworowych. 

Przykładowe leki:  

• daunorubicyna,  
• doksorubicyna,  
• idarubicyna. 

Charakterystycznym dla antracyklin działaniem niepożądanym jest uszkodzenie mięśnia sercowego. Poza tym towarzyszą temu inne skutki uboczne, wspólne dla wszystkich leków cytostatycznych. 

Inhibitory kinaz białkowych 

Grupa często przypisywana, jednak do grupy substancji nazywanej „leczenie celowane”. W komórkach nowotworowych jednym z rezultatów mutacji onkogennych jest duża aktywność kinaz białkowych. Są to białka odpowiedzialne za regulację procesów wewnątrzkomórkowych oraz między innymi stymulowanie proliferacji. Poprzez ich hamowanie ogranicza się rozwój nowotworu. 

Wszystkie z wymienionych wyżej leków wykazują działanie nie tylko wobec chorych komórek nowotworowych, ale również zdrowych. Leczenie opiera się na założeniu, że komórki nowotworowe są mniej odporne na ich działanie niż zdrowe, stosuje się więc takie dawki, aby zniszczyć chorobę i spowodować jak najmniejsze szkody dla organizmu pacjenta. Jako że szkody te są nieuniknione, leczenie onkologiczne uwzględnia również zapobieganie im bądź ich ograniczanie. Ekstremalnym przykładem takiego leczenia jest zastosowanie silnych leków, których działaniem niepożądanym będzie aplazja szpiku, a następnie zastosowanie przeszczepu. Takie działanie ma często miejsce w chorobach układu krwiotwórczego. 

Rodzaje chemioterapii 

Leki stosowane w chemii nie zawsze mają za zadanie doszczętnie zniszczyć nowotwór. Zależnie od celu, jaki chcemy osiągnąć, wyróżniamy kilka rodzajów chemioterapii. 

Chemioterapia adiuwantowa 

Tym mianem określa się chemioterapię, która została zastosowana jako uzupełnienie innego leczenia.  

Przykład: guz jelita grubego został wycięty wraz z okolicznymi węzłami, w których znaleziono komórki nowotworowe. Ryzyko wznowy nowotworu jest na tyle duże, że należy w tym przypadku zastosować chemioterapię. Ma ona zabić mikroprzerzuty, niewidoczne w badaniach obrazowych oraz komórki nowotworowe potencjalnie obecne w miejscu wycięcia guza. 

Chemioterapia neoadiuwantowa 

W przypadku dużych guzów bądź zlokalizowanych w miejscu, które uniemożliwia interwencję chirurgiczną, stosuje się tzw. cytoredukcję – zmniejszenie masy guza poprzez zastosowanie chemioterapii lub radioterapii. Chemioterapię podawaną przed zabiegiem chirurgicznym w celu zmniejszenia guza nazywamy neoadiuwantową.  

Przykład: guz odbytnicy, który znajduje się tak blisko zwieracza odbytu, że aby całkowicie go wyciąć, trzeba usunąć również odbyt i zaszyć go na ślepo. To rozwiązanie znacznie zmniejsza komfort życia, zatem warto rozważyć leczenie neoadjuwantowe – być może guz ograniczy swój rozmiar na tyle, że możliwe będzie zaoszczędzenie zwieracza odbytu. 

Chemioterapia paliatywna 

Często wyleczenie nowotworu jest niemożliwe, więc rolą lekarzy onkologów i specjalistów medycyny paliatywnej jest zapewnienie jak największego komfortu życia. Guzy nowotworowe i przerzuty przez samą swoją obecność sprawiają mnóstwo dolegliwości, np. guz pierwotny macicy uciska pętle jelit i uniemożliwia pasaż pokarmu, przerzuty do płuc powodują duszność, ponadto nowotwór uciska sploty nerwowe, powodując ból trudny do leczenia. Poprzez chemioterapię paliatywną próbuje się zmniejszyć wszelkie dolegliwości, lecz wyleczenie choroby nie jest możliwe.

Przeczytaj również:
Chemioterapia nowotworów – część 2