TNF-alfa. Skuteczny lek przeciwnowotworowy?

TNF – co to takiego?

Czynniki martwicy nowotworów TNF (ang. Tumor Necrosis Factor) to cytokiny prozapalne odpowiedzialne za powstawanie stanu zapalnego w organizmie. Są produkowane przez komórki układu immunologicznego. Wyróżniamy dwa rodzaje tych cytokin: TNF-alfa i TNF-beta.  

Apoptoza, czyli programowana śmierć komórek organizmu, to naturalny proces. Jest niezbędna dla utrzymania równowagi między procesami tworzenia nowych komórek i umierania starych. Kiedy układ odpornościowy działa prawidłowo, nowopowstałe komórki nowotworów są bardzo szybko niszczone. Podczas chorób nowotworowych dochodzi do zaburzenia tej niezwykle ważnej równowagi. Skutkuje to nadmiernym powstawaniem nowych, zmutowanych komórek nowotworu.  

TNF-alfa jest substancją o podwójnym, przeciwstawnym mechanizmie działania. Działa zarówno przeciwnowotworowo, jak i pronowotworowo. Reakcja organizmu zależy od dawki.  

TNF – jak działają czynniki martwicy nowotworów? 

Czynniki martwicy nowotworów (TNF-alfa i TNF-beta) są wytwarzane m.in. przez komórki układu immunologicznego. TNF zaliczamy do najważniejszych białek prozapalnych w naszym organizmie. 

Są uwalniane w reakcji na bodźce, m.in.: 

• toksyny bakterii, 
• wirusy, 
• pasożyty, 
• urazy, 
• komórki nowotworowe. 

Nagłe uwolnienie dużych ilości TNF w reakcji na różne bodźce powoduje natychmiastową odpowiedź organizmu.  

Dochodzi wówczas do: 

• wysokiej gorączki, 
• ostrej niewydolności oddechowej, 
• martwicy przewodu pokarmowego, 
• zespołu rozsianego wykrzepiania wewnątrznaczyniowego (DIC). 

Długotrwała ekspozycja na niskie stężenia, np. w trakcie choroby nowotworowej, prowadzi z kolei do zespołu wyniszczenia organizmu. Obserwujemy wtedy zmniejszenie apetytu, obniżenie masy ciała, powiększenia śledziony i wątroby, a nawet rozwinięcie miażdżycy i insulinooporności.

Spośród czynników martwicy nowotworów to TNF-alfa budzi szczególne zainteresowanie. Wyizolowane białko odpornościowe zaczęto badać już w 1975 r.

TNF-alfa – mechanizm działania

TNF-alfa ma podwójny, przeciwstawny mechanizm działania. W zależności od stężenia w obrębie guza może działać przeciwnowotworowo lub przyspieszać powstawanie przerzutów. TNF-alfa łączy się z receptorami śmierci znajdującymi się na powierzchni błony komórkowej i je aktywuje. Dla komórki jest to sygnał do podjęcia działania.  

Istnieją wówczas dwa możliwe scenariusze, które zależą od stężenia TNF-alfa w obrębie tkanki nowotworowej: 

• Rozpoczęcie procesu apoptozy – połączenie TNF-alfa z receptorami śmierci może być sygnałem do rozpoczęcia wielu działań, które prowadzą do zniszczenia komórki. Enzymy rozkładają białka, dochodzi do kondensacji i pocięcia DNA na kawałki. Komórka ulega rozpadowi. Ciałka apoptyczne są wchłaniane i trawione przez komórki układu odpornościowego. Procesy te zachodzą przy wysokich stężeniach TNF w obrębie guza. Wysokie stężenie TNF nasila procesy apoptozy komórek. Dochodzi do zahamowania rozwoju i namnażania komórek chorych, ale niestety również tych zdrowych. Uszkodzeniom ulegają naczynia krwionośne nowotworu.
• Aktywacja procesów obronnych komórki – aktywacja receptorów śmierci może doprowadzić do wzmocnienia mechanizmów obronnych komórki. Rozpoczyna się produkcja białek mających za zadanie utrzymanie komórki przy życiu i stymulację namnażania. Procesy te zachodzą przy niskich stężeniach TNF w obrębie guza. Niskie stężenie TNF pobudza guza do wzrostu. Nasilają się procesy obronne i dochodzi do intensywnego namnażania komórek. Apoptoza w obrębie nieprawidłowych komórek ulega zahamowaniu, a niestety zwiększa się apoptoza komórek zdrowych otaczających tkankę nowotworu. Zmutowane komórki przylegające do naczyń krwionośnych powodują roznoszenie zmian po całym organizmie. Dochodzi wtedy do przerzutów. 

Badanie TNF-alfa – co wykrywa? 

W trakcie rozwoju niektórych nowotworów zwiększa się poziom TNF-alfa, dlatego jest on nieswoistym czynnikiem diagnostycznym. Badanie wykonuje się zazwyczaj wraz z innymi wskaźnikami w panelu cytokin zapalnych. Oprócz TNF-alfa oznacza się stężenia interleukin (IL-6, IL-8, IL-10, IL-12). Wysoki poziom TNF-alfa może świadczyć o zaostrzeniu choroby. 

Podwyższone stężenie TNF-alfa nie zawsze oznacza nowotwór. Poziom TNF-alfa może rosnąć także w przebiegu stanów zapalnych i chorób autoimmunologicznych, m.in. reumatoidalnego zapalenia stawów. 

TNF-alfa bada się również w:  

• diagnostyce niepłodności,  
• przypadku częstych poronień, 
• przed zapłodnieniem metodą in vitro, 
• diagnostyce zespołu policystycznych jajników (PCOS). 

Podwyższony TNF-alfa towarzyszy także mięśniakom macicy i nieswoistym chorobom zapalnym jelit. 

Badanie polega na pobraniu próbki krwi żylnej. Poziom TNF-alfa oznacza się w surowicy krwi. Stężenie, które przyjmujemy za normę dla TNF-alfa, wynosi poniżej 16 pg/ml. 

TNF-alfa w leczeniu nowotworów

TNF-alfa znalazł zastosowanie kliniczne jako lek przeciwnowotworowy. Ze względu na duże ryzyko jego stosowanie w leczeniu nowotworów jest nadal niewielkie. Znacznie większą rolę w medycynie odgrywają inhibitory TNF-alfa.

Wskazania do stosowania tych leków obejmują m.in.: 

• reumatoidalne zapalenie stawów,  
• młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów, 
• zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa, 
• zapalenie przyczepów ścięgnistych, 
• łuszczycowe zapalenie stawów, 
• łuszczycę, 
• chorobę Leśniowskiego-Crohna, 
• wrzodziejące zapalenie jelita grubego. 

Inhibitory TNF-alfa – przeciwwskazania i skutki uboczne 

Inhibitory TNF-alfa są na ogół dobrze tolerowane. Najczęściej występujące działania niepożądane obejmują m.in. ból głowy, reakcje w miejscu wstrzyknięcia lub infuzji dożylnej (leki te muszą być podawane drogą pozajelitową), wysypki, infekcje górnych dróg oddechowych, nudności i bóle brzucha, biegunkę. Zwykle jednak są one stosunkowo łagodne i nie wymagają odstawienia leku.  

Przeciwskazaniami do stosowania inhibitorów TNF-alfa są: 

• nadwrażliwość na te leki, 
• aktywne zakażenie lub sepsa, 
• ciężka zastoinowa niewydolność serca, 
• jednoczesne stosowanie z innymi biologicznymi lekami immunosupresyjnymi. 

Inhibitory TNF-alfa a ciąża 

Nie przeprowadzono badań oceniających bezpieczeństwo inhibitorów TNF-alfa u kobiet w ciąży lub w okresie laktacji. Leki te zostały oznaczone przez Amerykańską Agencja Żywności i Leków (FDA) jako prawdopodobnie bezpieczne. Wszystkie (z wyjątkiem certolizumabu) przenikają przez łożysko.  

W przypadku laktacji leki te wykryto w mleku w stężeniu poniżej 1% w surowicy matki. Nie ma doniesień o niepożądanym wpływie na niemowlęta lub na produkcję mleka. Niemniej jednak, dopóki nie będzie dostępnych więcej danych, najlepiej unikać inhibitorów TNF-alfa w okresie ciąży i laktacji, jeżeli nie istnieją wyraźne wskazania do ich stosowania. 

Naturalne inhibitory TNF – czy działają? 

Dostępne na rynku leki będące inhibitorami TNF-alfa są kosztowne w produkcji i wymagają podawania pozajelitowego. Zatem badacze poszukują związków pochodzenia roślinnego, które mogłyby stanowić dla nich alternatywę.  

Dotychczasowe badania pokazują, że wiele substancji zawartych w roślinach działa przeciwzapalnie.

Są to np.: 

• flawonoidy, np. katechina (herbata chińska), luteolina (pachnotka bazyliowata), apigenina (seler zwyczajny), kemferol (papryka roczna), wogonina (tarczyca bajkalska); 
• lignany, np. honokiol (magnolia lekarska), magnolina i eudesmina (magnolia fargesii); 
• terpenoidy, np. ginsenozydy (żeń-szeń fałszywy lub „sanchi”); 
• alkaloidy, np. berberyna (kamelia japońska), piperyna (pieprz czarny), nikotyna (tytoń szlachetny), 
• kannabinoidy, np. THC i CBD; 
• reseweratrol (winorośl właściwa);  
• kurkumina (ostryż długi, kurkuma). 

Szczególnie wiele uwagi w kontekście zahamowania działania TNF-alfa poświęca się ostatniej z wymienionych substancji, czyli kurkuminie. Liczne badania potwierdziły, że może ona blokować wytwarzanie i działanie TNF-alfa. Ponadto jej skuteczność i bezpieczeństwo stosowania wykazano u ludzi w schorzeniach, w których stosuje się wyżej wymienione leki z grupy inhibitorów TNF-alfa.

Niezbędne są jednak dalsze badania kliniczne przeprowadzone na dużych grupach ludzi, aby można było uznać kurkuminę i inne substancje pochodzenia naturalnego za alternatywę dla zarejestrowanych już leków biologicznych.

Przeczytaj również:
Markery nowotworowe. Czy są wiarygodne?