Fibraty – jak działają i kiedy je stosować?

Zaburzenia gospodarki lipidowej 

Lipidy są magazynem energii, budują błony komórkowe i  uczestniczą w przekazywaniu sygnałów. Zapotrzebowanie na tłuszcze dostarczane w diecie maleje wraz z wiekiem. Jeśli dojdzie do zaburzeń gospodarki lipidowej, rozwija się miażdżyca naczyń krwionośnych, czego następstwem są choroby układu krążenia. Nadmiar lipidów we krwi ma też bezpośredni związek z nadwagą, zaburzeniami metabolicznymi i hormonalnymi. W  1964 roku dowiedziono, że podwyższony poziom cholesterolu w organizmie wiąże się ze zwiększonym ryzykiem zgonu z powodu choroby niedokrwiennej serca. Odtąd większą uwagę zaczęto zwracać na stężenia poszczególnych frakcji lipidów krążących we krwi.  

Zaburzenia gospodarki lipidowej są bardzo powszechnym problemem w populacji. Według badań dotyczą ponad połowy Polaków (60%) i odpowiadają za dużą część zgonów.  

Hipercholesterolemia może być uwarunkowana genetycznie – wówczas nazywana jest pierwotną. Jednak w większości przypadków do rozwoju zaburzeń lipidowych dochodzi na skutek działania wielu czynników (hipercholesterolemia wtórna). 

Przyczyny zaburzeń gospodarki lipidowej 

Wśród przyczyn zaburzeń gospodarki lipidowej wymienia się: 

• złe nawyki żywieniowe – zwłaszcza wysokokaloryczne posiłki w dużych odstępach czasowych, 
• brak aktywności fizycznej, 
• otyłość, 
• wiek, 
• płeć (częściej dotyczy mężczyzn), 
• palenie papierosów i nadużywanie alkoholu, 
• cukrzyca typu 2,  
• nadciśnienie, 
• choroby przewlekłe nerek i wątroby, 
• zespół metaboliczny, 
• zaburzenia hormonalne (np. niedoczynność tarczycy), 
• zażywanie niektórych leków (diuretyki tiazydowe, β-adrenolityki, leki immunosupresyjne, przeciwpadaczkowe, doustne środki antykoncepcyjne, glikokortykosteroidy), a także przedawkowanie witaminy A. 

Leczenie zaburzeń gospodarki lipidowej 

Głównym celem leczenia hiperlipidemii jest obniżenie stężenia tzw. złego cholesterolu, czyli frakcji LDL, ponieważ jego nadmiar odkłada się w ścianach naczyń krwionośnych, prowadząc do groźnych zmian miażdżycowych. To on w największym stopniu wpływa na śmiertelność w chorobach układu krążenia. Dąży się również do podwyższenia poziomu frakcji HDL, ponieważ lipoproteiny te działają ochronnie na ściany naczyń krwionośnych. 

W leczeniu zaburzeń lipidowych zaleca się: 

• zdrową dietę – niskotłuszczowa ze szczególnym ograniczeniem tłuszczów nasyconych, niższe spożycie tłuszczów i białek pochodzenia zwierzęcego, bogata w błonnik, suplementowana sterolami i stanolami roślinnymi, 
• aktywność fizyczną, 
• unikanie stresu, 
• rezygnację z używek, 
• leczenie farmakologiczne (statyny, fibraty, ezetimib, kwas nikotynowy, wielonienasycone kwasy tłuszczowe omega-3). 

Lekarz przed podjęciem decyzji o wdrożeniu leczenia farmakologicznego zleca wykonanie tzw. lipidogramu. Jest to badanie z krwi oceniające stężenie następujących parametrów: 

• cholesterol całkowity – norma to zakres 150-190 mg/dl, 
• cholesterol LDL – prawidłowy wynik to wartość poniżej 115 mg/dl, 
• cholesterol HDL – norma dla kobiet to wynik powyżej 50 mg/dl, a dla mężczyzn powyżej 40 mg/dl, 
• trójglicerydy – prawidłowa wartość mieści się w zakresie 35-150 mg/dl. 

Samodzielna interpretacja tych wartości nie jest wystarczająca do wyciągnięcia wniosków. Lekarz powinien ocenić parametry, biorąc pod uwagę ogólny stan pacjenta, zażywane przez niego leki, a następnie zestawić je z wynikami innych badań przy obecności chorób współistniejących. W ramach profilaktyki wykonanie lipidogramu zaleca się kobietom po 45. roku życia oraz mężczyznom, którzy ukończyli 35 lat. Osoby po 50. roku życia powinny badać się co dwa lata, a jeśli wyniki okażą się nieprawidłowe, lipidogram powtarza się nawet co pół roku. Szybkie wykrycie zaburzeń lipidowych umożliwia wcześniejsze podjęcie działań, zanim dojdzie do nieodwracalnych zmian w obrębie naczyń krwionośnych. 

Fibraty – mechanizm działania 

Chociaż fibraty wprowadzono do lecznictwa już w latach 60. XX wieku, to dokładne zbadanie ich mechanizmu działania trwało jeszcze ponad 30 lat. Dopiero w latach 90. odkryto nieznany wcześniej rodzaj receptorów jądrowych PPAR, z którymi wiążą się fibraty. Ich działanie polega na łączeniu się z tymi receptorami, które w efekcie aktywacji wiążą się z DNA, wpływając na ekspresję genów zaangażowanych w metabolizm kwasów tłuszczowych. Dzięki temu fibraty są lekami o wielokierunkowym działaniu: 

• aktywują enzym rozkładający trójglicerydy, dzięki czemu ich stężenie spada, 
• stymulują syntezę apolipoprotein AI i AII, podwyższając poziom dobrego cholesterolu, 
• mają także zdolność hamowania wytwarzania w wątrobie apolipoproteiny B, czego efektem jest zmniejszone wychwytywanie frakcji LDL przez receptory komórek, 
• nasilają β-oksydację kwasów tłuszczowych w wątrobie, powodując spadek substratów do syntezy trójglicerydów. 

Początkowo problemem w zastosowaniu fibratów była ich niska biodostępność, ponieważ rozpuszczają się w tłuszczach, a chorym zaleca się dietę niskotłuszczową. Z czasem jednak opracowano nowe postaci leku, np. mikromolekuły powlekano substancją hydrofilną, a fenofibrat wprowadzono w postaci nanokrystalizowanej. W najnowszych lekach zastosowanie aktywnego, hydrofilnego metabolitu fenofibratu pozwoliło na uzyskanie najlepszej biodostępności. Fibraty należą do kategorii leków wydawanych wyłącznie na receptę. Głównymi przedstawicielami tej grupy leków są fenofibrat, gemfibrozil, bezafibrat i ciprofibrat. 

Dzięki zastosowaniu fibratów uzyskuje się: 

• obniżenie stężenia trójglicerydów we krwi nawet o 30-50%, 
• wzrost poziomu dobrego cholesterolu frakcji HDL średnio o 10-20%, 
• redukcję stężenia złego cholesterolu frakcji LDL o około 10-20%, 
• hamowanie rozwoju zmian miażdżycowych, 
• zapobieganie zakrzepom, 
• obniżenie ryzyka zawału serca. 

Kiedy stosować fibraty? 

Jeśli zmiana stylu życia (dieta, aktywność fizyczna) nie spowoduje zmniejszenia stężenia trójglicerydów do bezpiecznego poziomu, leczenie farmakologiczne rozważa się, gdy ich wartość przekroczy 200 mg/dl, a frakcja dobrego cholesterolu spada poniżej 34 mg/dl. 

Zażywanie fibratów jest szczególnie zalecane osobom, które cierpią na: 

• Dnę moczanową i hipercholesterolemię pierwotną – której często towarzyszy podwyższone stężenie kwasu moczowego w organizmie. Fibraty oprócz pozytywnego wpływu na profil lipidowy obniżają jednocześnie poziom kwasu moczowego. 
• Cukrzycę – wykazano, że fenofibrat zapobiega powikłaniom mikroangiopatycznym w przebiegu cukrzycy, czyli patologicznym zmianom w obrębie naczyń krwionośnych, do których zalicza się retinopatia, neuropatia i nefropatia. Najlepsze wyniki leczenia fibratami uzyskiwano w grupie chorych z otyłością brzuszną, u których występowało niskie stężenie HDL przy wysokim poziomie trójglicerydów (tzw. dyslipidemia aterogenna). 
• Ostre zapalenia trzustki wywołane hipertrójglicerydemią. 
• Otyłość i hiperinsulinemię. 
• Nosiciele wirusa HIV, zwłaszcza podczas leczenia przeciwretrowirusowego. 
• Osoby obciążone dysbetalipoproteinemią rodzinną – dziedziczną chorobą genetyczną, w której na skutek mutacji w organizmie chorego stale utrzymuje się wysokie stężenie cholesterolu całkowitego oraz trójglicerydów. 
• U pacjentów, u których leczenie statynami w monoterapii nie przynosi oczekiwanych efektów lub jest źle tolerowane, powinno się również rozważyć wprowadzenie fibratów. 

Obecnie trwają badania nad szerszym zastosowaniem fibratów w lecznictwie, m.in. w hamowaniu rozwoju nowotworów, leczeniu niealkoholowego stłuszczenia wątroby i marskości wątroby, łagodzeniu objawów choroby zwyrodnieniowej stawów i reumatoidalnego zapalenia stawów. 

Fibraty – przeciwwskazania 

Przeciwwskazaniami do stosowania fibratów są: 

• niewydolność nerek, 
• niewydolność wątroby, 
• kamica żółciowa, 
• ostre lub przewlekłe zapalenia trzustki – wyjątek stanowi zapalenie trzustki wywołane hipertriglicerydemią, 
• nadwrażliwość na światło po zażywaniu fibratów lub ketoprofenu, 
• ciąża i karmienie piersią, 
• wiek poniżej 18 lat. 

Fibraty – działania niepożądane 

Stosowanie fibratów może w niektórych przypadkach wiązać się z ryzykiem wystąpienia objawów niepożądanych, takich jak: 

• utrata apetytu, 
• spadek masy ciała, 
• zmęczenie, 
• bóle brzucha i wzdęcia, 
• nudności, 
• wymioty, 
• bóle i zawroty głowy, 
• osłabienie, 
• zaburzenia potencji, 
• zapalenie mięśni, 
• rabdomioliza (rozpad tkanki mięśniowej), 
• wysypki i świąd. 

Aby zredukować ryzyko wystąpienia działań niepożądanych powodowanych przez leki hipolipemizujące, można zastosować tzw. terapię skojarzoną. Polega ona na wdrożeniu do leczenia dwóch lub więcej leków obniżających poziom lipidów, ale w zmniejszonych dawkach. Najgroźniejsze powikłania mięśniowe zdarzają się na szczęście bardzo rzadko, a ryzyko ich wystąpienia można znacznie obniżyć poprzez wprowadzenie terapii skojarzonej ze statynami. Lekiem z wyboru jest wówczas fenofibrat, ponieważ daje najniższe ryzyko interakcji ze statynami (w przeciwieństwie do gemfibrozilu, którego raczej się unika). W praktyce zażywa się wtedy fenofibrat rano, a statyny wieczorem, dzięki czemu maksymalne stężenia substancji czynnych w organizmie są rozłożone w czasie. 

Fibraty znalazły zastosowanie w leczeniu zaburzeń lipidowych zwłaszcza u diabetyków i osób otyłych, u których zastosowanie statyn bywa ograniczone. Stanowią dobrą alternatywę w przypadku braku efektywności monoterapii statynami lub ich złej tolerancji. Ze względu na wielokierunkowość działania fibratów w ostatnim czasie ich wykorzystanie rozważa się także w innych jednostkach chorobowych.