Bisfosfoniany – co to za leki?

Bisfosfoniany – budowa i funkcja 

Bisfosfoniany to grupa leków po raz pierwszy zsyntetyzowana już pod koniec XIX wieku, jednak zastosowana w praktyce klinicznej dopiero w 1969 roku. Chemicznie bisfosfoniany są stabilnymi termicznie i odpornymi na hydrolizę analogami naturalnie występujących pirofosforanów. W grupie tej wyróżnia się trzy generacje bisfosfonianów, a poszczególne substancje różnią się siłą działania, czasem działania, specyfiką dodatkowych właściwości, właściwościami farmakokinetycznymi oraz ryzykiem wywołania działań niepożądanych.

Bisfosfoniany są stosowane w postaci doustnej i dożylnej, jako wlewy kroplowe lub rzadziej wstrzyknięcia. Po dostaniu się do krwiobiegu leki transportowane są do kości, gdzie cząsteczki bisfosfonianów przylegają do ich powierzchni, z szczególnym powinowactwem do obszarów, w których zachodzi proces resorpcji tkanki kostnej. Poprzez tworzenie „warstwy” na powierzchni resorbowanej kości utrudniają przyleganie osteoklastów – komórek „kościogubnych”, odpowiedzialnych za proces resorpcji tkanki kostnej. Cząsteczki bisfosfonianów są również internalizowane, czyli „wchłaniane” przez same osteoklasty. Po dostaniu się do ich wnętrza wpływają na zmniejszenie produkcji pewnych białek, enzymów litycznych i substancji kwasowych, co zmniejsza aktywność tych komórek.  

Ponadto bisfosfoniany wpływają na indukcję apoptozy, tzw. „zaprogramowanej śmierci” osteoklastów, przez co skracają ich czas przeżycia. Działanie to, wraz z ograniczeniem różnicowania osteoklastów wpływa na zmniejszenie ilości komórek kościogubnych.  

Prowadzone są badania analizujące inne efekty działania bisfosfonianów, między innymi ich wpływ na procesy wapnienia naczyń krwionośnych i zastawek serca, supresję tworzenia nieprawidłowych naczyń krwionośnych w nowotworach złośliwych, czy hamowanie rozmnażania niektórych pasożytów, co może prowadzić do poszerzenia spektrum ich terapeutycznych zastosowań. 

Leki są również magazynowane w tkance kostnej, gdzie mogą zostać wykryte nawet lata po zakończeniu leczenia. 

Zastosowanie i dawkowanie

Leki z grupy bisfosfonianów znajdują zastosowanie kliniczne w szeregu jednostek chorobowych, takich jak: 

• Osteoporoza – główne zalecenie do stosowania bisfosfonianów. Podaje się je pacjentom z osteoporozą pomenopauzalną, indukowaną glikokortykosteroidami, wywołaną długotrwałym unieruchomieniem i innymi przyczynami. Bisfosfoniany wpływają na zwiększenie masy kostnej oraz zmniejszają ryzyko złamań osteoporotycznych; 
• Choroba Pageta kości; 
• Rak sutka – w tym przypadku bisfosfoniany są stosowane w chorobie z przerzutami do kości, w przypadku której zmniejszają dolegliwości bólowe z nimi związane oraz ryzyko dalszych powikłań kostnych; zmniejszają również ryzyko powstawania nowych przerzutów do tkanki kostnej. U pacjentek leczonych terapią hormonalną – inhibitorami aromatazy, bisfosfoniany podaje się w leczeniu obniżenia masy kostnej w przebiegu tej terapii; 
• Rak gruczołu krokowego – wskazania do stosowania bisfosfonianów są tu podobne jak w raku sutka. W przypadku przerzutów do tkanki kostnej zmniejszają one dolegliwości bólowe oraz ryzyko dalszych powikłań kostnych, a w czasie terapii antyandrogenowej zapobiegają lub hamują spadek masy kostnej;
• Szpiczak mnogi – bisfosfoniany są tu stosowane w leczeniu hiperkalcemii i prewencji powikłań kostnych nowotworu;
• Leczenie paliatywne nowotworów z przerzutami do kości – bisfosfoniany są tu stosowane w leczeniu hiperkalcemii i dolegliwości bólowych kości związanych z obecnością przerzutów;
• U dzieci bisfosfoniany stosuje się w leczeniu rzadkiej choroby – osteogenesis imperfecta. 

Leki podawane są doustnie lub dożylnie. Dawkowanie zależy zarówno od konkretnego preparatu, jak i wskazań klinicznych. Okres między kolejnymi dawkami może wynosić tydzień, miesiąc, kilka miesięcy, a nawet rok. 

Sposób przyjmowania preparatów doustnych 

W przypadku stosowania preparatów doustnych bisfosfonianów bardzo istotny jest sposób ich przyjmowania: 

• Przyjęcie preparatu na czczo – jest to istotne, gdyż pokarmy, zwłaszcza przetwory mleczne i inne zawierające wapń, zmniejszają i tak słabe wchłanianie bisfosfonianów. Ich obecność w żołądku może doprowadzić do niewchłonięcia dawki wystarczającej do odniesienia skutku klinicznego dawki; 
• Powstrzymanie się od przyjmowania pokarmów przez min. 60 minut po przyjęciu leku, aby nie ograniczać jego wchłaniania; 
• Popicie preparatu co najmniej 200 ml przegotowanej wody. Nie powinna to być woda wysokozmineralizowana, z uwagi na jej wysoką zawartość jonów wapnia i magnezu, wpływających na zmniejszenie wchłaniania leku; 
• Pozostanie w pozycji pionowej 60 minut od przyjęcia leku – pozycja ta, łącznie z popiciem leku dużą ilością wody, zapobiega uszkodzeniom błony śluzowej przełyku. 

Przeciwwskazania 

Przeciwwskazania do stosowania bisfosfonianów obejmują: 

• nadwrażliwość na substancję aktywną leku lub substancje pomocnicze; 
• zależnie od preparatu ciężkie zaburzenia czynności nerek są przeciwwskazaniem do zastosowania leku lub wymagają odpowiedniego dostosowania dawki i częstości podawania; 
• hipokalcemia; 
• większość bisfosfonianów nie ma rejestracji do stosowania u dzieci. 

Preparaty doustne dodatkowo są przeciwwskazane u chorych z istniejącymi zaburzeniami ze strony przełyku, takimi jak jego zwężenie, achalazja, zaburzenia motoryki, refluks żołądkowo-przełykowy oraz z aktywnymi chorobami górnego odcinka przewodu pokarmowego, takimi jak zapalenia błony śluzowej żołądka, choroba wrzodowa żołądka itp. 

Działanie niepożądane 

Tak jak w przypadku każdej substancji leczniczej, w czasie terapii bisfosfonianami mogą wystąpić działania niepożądane. Są one jednak stosunkowo rzadkie i w znacznej większości łagodne. Ich występowanie obserwuje się częściej po preparatach stosowanych dożylnie niż po postaciach doustnych.  

Można pośród nich wymienić: 

• objawy grypopodobne; 
• przejściowe bóle mięśniowo-kostne; 
• stan podgorączkowy lub gorączka – przejściowe, zwykle do 2 dni; 
• przejściowe zmęczenie; 
• rzadko zapalenia w obrębie narządu wzroku; 
• rzadkie atypowe złamania kości udowej – chory powinien poinformować lekarza o każdym nowym bólu okolicy biodra lub pachwiny; 
• w przypadku stosowania doustnego – zapalenie przełyku, bóle nadbrzusza, biegunka, nudności, wzdęcia; 
• rzadkie, specyficzne powikłanie, jakim jest martwica kości żuchwy – ryzyko jej wystąpienia wzrasta w przypadku: stosowania bisfosfonianów o większej mocy działania, wysokich dawek, preparatów dożylnych, długotrwałego leczenia, złej higieny jamy ustnej, nacisku przez źle dopasowane uzupełnienia protetyczne, chorych onkologicznych, pacjentów w starszym wieku, inwazyjnych procedur stomatologicznych, np. ekstrakcji, leczenia kanałowego itp.; 
• reakcje nadwrażliwości. 

Bardzo ważne w przypadku podejmowania leczenia stomatologicznego przez chorych leczonych bisfosfonianami jest poinformowanie stomatologa o tym fakcie. Pozwoli to na podjęcie odpowiednich decyzji terapeutycznych przez lekarza.

Przeczytaj również:
Złamania osteoporotyczne – komu grożą?