TNF-alfa. Skuteczny lek przeciwnowotworowy?

TNF – co to takiego?

Czynniki martwicy nowotworów TNF (ang. Tumor Necrosis Factor) to cytokiny prozapalne odpowiedzialne za powstawanie stanu zapalnego w organizmie. Są produkowane przez komórki układu immunologicznego.  

Wyróżniamy dwa rodzaje tych cytokin:  

• TNF-alfa,  
• TNF-beta.  

Apoptoza, czyli programowana śmierć komórek naszego organizmu to naturalny proces. Jest niezbędna dla utrzymania równowagi między procesami tworzenia nowych komórek i umierania starych. Kiedy układ odpornościowy działa prawidłowo, nowo powstałe komórki nowotworów są bardzo szybko niszczone. Podczas chorób nowotworowych dochodzi do zaburzenia tej niezwykle ważnej równowagi. Skutkuje to nadmiernym powstawaniem nowych, zmutowanych komórek nowotworu.  

TNF-alfa jest substancją o podwójnym, przeciwstawnym mechanizmie działania. Działa zarówno przeciwnowotworowo, jak i pronowotworowo. Reakcja organizmu zależy od dawki.  

Przyjrzyjmy się fizjologicznym funkcjom czynników martwicy nowotworów. 

TNF – jak działają czynniki martwicy nowotworów? 

Czynniki martwicy nowotworów (TNF-alfa i TNF-beta) są wytwarzane przez komórki układu immunologicznego (przede wszystkim monocyty i makrofagi). Dodatkowym źródłem ich produkcji są m.in. neutrofile, keranocyty, mastocyty i fibroblasty. TNF zaliczamy do najważniejszych białek prozapalnych w naszym organizmie. 

TNF są uwalniane w reakcji na bodźce, m.in.: 

• toksyny bakterii, 
• wirusy, 
• pasożyty, 
• urazy, 
• komórki nowotworowe. 

Do funkcji TNF zaliczamy:  

• aktywowanie cytotoksycznych funkcji monocytów i makrofagów, 
• stymulowanie tworzenia cytokin, zwłaszcza interferonu gamma, 
• zwiększanie uwalniania neutrofili, 
• pobudzanie właściwości cytotoksycznych i bakteriobójczych neutrofili, 
• wywoływanie gorączki i stanu zapalnego organizmu, 
• uczestniczenie w procesach metabolicznych komórki, 
• hamowanie namnażania wirusów, 
• działanie przeciwpasożytnicze, 
• nasilanie procesów apoptozy, 
• bezpośrednie działanie cytotoksyczne wobec komórek nowotworowych,
• regulację ekspresji wielu genów, w tym czynników jądrowych c-Jun, c-Fos,
• tworzenie skrzepu i udział w fibrynolizie. 

Nagłe uwolnienie dużych ilości TNF wskutek reakcji na różne bodźce powoduje natychmiastową odpowiedź organizmu.  

Dochodzi wówczas do: 

• wysokiej gorączki, 
• ostrej niewydolności oddechowej, 
• martwicy przewodu pokarmowego, 
• zespołu rozsianego wykrzepiania wewnątrznaczyniowego (DIC). 

Długotrwała ekspozycja na niskie stężenia, np. w trakcie choroby nowotworowej, prowadzi z kolei do zespołu wyniszczenia organizmu. Obserwujemy wtedy zmniejszenie apetytu, obniżenie masy ciała, powiększenia śledziony i wątroby, a nawet rozwinięcie miażdżycy i insulinooporności.

Spośród czynników martwicy nowotworów to TNF-alfa budzi szczególne zainteresowanie. Wyizolowane białko odpornościowe zaczęto badać już prawie 50 lat temu. Od 1975 r. specjaliści sprawdzają jego potencjał w leczeniu chorób nowotworowych i nie tylko.

TNF-alfa – mechanizm działania

TNF-alfa ma podwójny, przeciwstawny mechanizm działania. W zależności od stężenia w obrębie guza może działać przeciwnowotworowo lub przyspieszać powstawanie przerzutów. TNF-alfa łączy się z receptorami śmierci znajdującymi się na powierzchni błony komórkowej i je aktywuje. Dla komórki jest to sygnał do podjęcia działania.  

Istnieją wówczas dwa możliwe scenariusze, które zależą od stężenia TNF-alfa w obrębie tkanki nowotworowej: 

• scenariusz 1: rozpoczęcie procesu apoptozy – połączenie TNF-alfa z receptorami śmierci może być sygnałem do rozpoczęcia wielu działań, które prowadzą do zniszczenia komórki. Enzymy rozkładają białka, dochodzi do kondensacji i pocięcia DNA na kawałki. Komórka ulega rozpadowi. Ciałka apoptyczne są wchłaniane i trawione przez komórki układu odpornościowego. Procesy te zachodzą przy wysokich stężeniach TNF w obrębie guza. Wysokie stężenie TNF nasila procesy apoptozy komórek. Dochodzi do zahamowania rozwoju i namnażania komórek chorych, ale niestety również tych zdrowych. Uszkodzeniom ulegają naczynia krwionośne nowotworu; 
• scenariusz 2: aktywacja procesów obronnych komórki – aktywacja receptorów śmierci może doprowadzić do wzmocnienia mechanizmów obronnych komórki. Rozpoczyna się produkcja białek mających za zadanie utrzymanie komórki przy życiu i stymulację namnażania. Procesy te zachodzą przy niskich stężeniach TNF w obrębie guza. Niskie stężenie TNF pobudza guza do wzrostu. Nasilają się procesy obronne i dochodzi do intensywnego namnażania komórek. Apoptoza w obrębie nieprawidłowych komórek ulega zahamowaniu, a niestety zwiększa się apoptoza komórek zdrowych otaczających tkankę nowotworu. Zmutowane komórki przylegające do naczyń krwionośnych powodują roznoszenie zmian po całym organizmie. Dochodzi wtedy do przerzutów. 

Badanie TNF-alfa – co wykrywa? 

W trakcie rozwoju niektórych nowotworów zwiększa się poziom TNF-alfa, dlatego jest on nieswoistym czynnikiem diagnostycznym. Badanie wykonuje się zazwyczaj wraz z innymi wskaźnikami w panelu cytokin zapalnych. Oprócz TNF-alfa oznacza się stężenia interleukin (IL-6, IL-8, IL-10, IL-12). Wysoki poziom TNF-alfa może świadczyć o zaostrzeniu choroby. 

Podwyższone stężenie TNF-alfa nie zawsze oznacza nowotwór. Poziom TNF-alfa może rosnąć także w przebiegu stanów zapalnych i chorób autoimmunologicznych, m.in. reumatoidalnego zapalenia stawów. 

TNF-alfa bada się również w:  

• diagnostyce niepłodności,  
• przypadku częstych poronień, 
• przed zapłodnieniem metodą in vitro, 
• diagnostyce PCOS. 

Podwyższony TNF-alfa towarzyszy także mięśniakom macicy i nieswoistym chorobom zapalnym jelit. 

Badanie polega na pobraniu próbki krwi żylnej. Poziom TNF-alfa oznacza się w surowicy krwi.  

Stężenie, które przyjmujemy za normę dla TNF-alfa, wynosi poniżej 16 pg/ml. 

TNF-alfa w leczeniu nowotworów

TNF-alfa znalazł zastosowanie kliniczne jako lek przeciwnowotworowy. Ze względu na duże ryzyko jego stosowanie w leczeniu nowotworów jest nadal niewielkie. 

Znacznie większą rolę w medycynie odgrywają inhibitory TNF-alfa. Znalazły one zastosowanie w leczeniu m.in. reumatoidalnego zapalenia stawów, zesztywniającego zapalenia stawów kręgosłupa czy nieswoistego zapalenia jelit. Inhibitory TNF są lekami, które hamują odpowiedź organizmu na czynnik martwicy nowotworów, który pojawia się w reakcji zapalnej.  

W tym celu podaje się pacjentom przeciwciała monoklonalne:  

• infliksymab,  
• adalimumab,  
• certolizumab,  
• golimumab.  

Jak wspomniałam wcześniej, stosowanie TNF-alfa jest bardzo ograniczone. Jego wysoka toksyczność stanowi ogromne niebezpieczeństwo podczas leczenia chorób nowotworowych. TNF-alfa jest stosowany jako leczenie eksperymentalne. Terapie z jego użyciem są dostępne w nielicznych ośrodkach, głównie w Szwajcarii, Holandii i USA. Wykorzystuje się go przede wszystkim w terapii czerniaków i mięsaków zlokalizowanych na kończynach. Skuteczność w przypadku mięsaków wynosi 40%, a przy czerniakach aż 90%.

TNF-alfa może być podawany jedynie miejscowo w obrębie tkanki nowotworowej.  

Ogólnoustrojowe wysokie stężenia prowadzą do bardzo ostrej i gwałtownej odpowiedzi organizmu. Objawy obejmują utratę przytomności i niewydolność wielonarządową. Z tego powodu TNF-alfa musi być podawany jedynie w obrębie guza. 

W badaniach specjaliści podawali TNF-alfa doguzowo w wielu nowotworach, m.in. glejakach czy mięsakach Kaposiego. Podejmowali również próby leczenia dootrzewnowego oraz dopęcherzowego. 

Naukowcy wciąż prowadzą badania, które mają na celu obniżenie toksyczności tego leku, a co za tym idzie zwiększenie bezpieczeństwa jego stosowania. Dążą również do uzyskania lepszych efektów terapeutycznych. Badania opierają się przede wszystkim na znalezieniu odpowiednich sposobów dostarczenia leku. Naukowcy podejmują próby wykorzystania terapii genowej i użycia wirusów jako wektorów, które przetransportują lek we właściwe miejsce. 

Rekombinowany czynnik znalazł zastosowanie także w leczeniu reumatoidalnego i młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów oraz chorobie Leśniewskiego-Crohna. 

Ze względu na wysoką toksyczność i działania ogólnoustrojowe leczenie nowotworów z użyciem TNF-alfa pozostaje w fazie eksperymentalnej. Konieczne są dalsze badania, które pozwolą zwiększyć bezpieczeństwo i efektywność terapii. Jednocześnie naukowcy prowadzą badania nad innymi zastosowaniami TNF-alfa.

Przeczytaj również:
Markery nowotworowe. Czy są wiarygodne?