Upadacytynib. Przełom w leczeniu RZS?

RZS – co warto o nim wiedzieć? 

W Polsce ok. miliona pacjentów cierpi na choroby zapalne stawów. Do najczęstszych przewlekłych chorób tego typu należy reumatoidalne zapalenie stawów (RZS). Ze względu na powikłania sercowo-naczyniowe chorzy żyją zwykle kilka lat krócej w porównaniu do ogólnej populacji. 

Wielu pacjentów z RZS jest zbyt późno diagnozowanych. Najczęściej dopiero w ciągu 7-8 lat od początku choroby, zamiast rekomendowanych 6 miesięcy. W tym czasie dochodzi do nieodwracalnych i niepodatnych na leczenie zmian w stawach. Nawet przy wcześnie wykrytej chorobie niewłaściwe leczenie sprawia, że zostają oni wykluczeni z życia społecznego, w tym zawodowego. W głównej mierze przyczynia się do tego upośledzenie sprawności fizycznej.  

Co czwarta osoba chora na RZS prawdopodobnie wymaga leczenia operacyjnego na skutek zniszczenia m.in. dużego stawu, np. kolanowego. Po pięciu latach choroby 50% chorych traci zdolność do wykonywania pracy, a po 10 latach liczba ta wzrasta do 100%. Tak duże konsekwencje nieskutecznie leczonej choroby przyczyniają się do konieczności poszukiwania nowych terapii. 

Jak leczyć RZS? 

Według aktualnych rekomendacji Europejskiej Ligi do Walki z Reumatyzmem (EULAR) u pacjentów z RZS lekami pierwszego wyboru są:  

• metotreksat,  
• leflunomid,  
• sulfasalazyna, 
• leki przeciwmalaryczne.  

Jeśli leczenie nie przynosi znacznego osłabienia objawów, lekarze włączają do terapii leki biologiczne lub syntetyczne leki celowane.  

Do leków biologicznych zarejestrowanych w leczeniu RZS należą: 

• inhibitory TNF-alfa (adalimumab, certolizumab, etanercept, infliksymab, golimumab),  
• blokery interleukiny 6 (toclizumab, sarilumab), 
• przeciwciała monoklonalne (rytuksymab).  

Leki biologiczne znajdują zastosowanie w wielu jednostkach chorobowych i znacząco poprawiają komfort życia pacjentów. Dużym ograniczeniem jest jednak koszt terapii. W Polsce większość drogich leków biologicznych w leczeniu RZS dostępna jest wyłącznie w lecznictwie szpitalnym po zakwalifikowaniu do programu lekowego. Ich wytyczne z kolei oparte są na rekomendacji towarzystw naukowych oraz charakterystyk produktów leczniczych (CHPL), a nie na rekomendacji EULAR. Skutkuje to zakwalifikowaniem do programu niewielu osób.

Od wielu lat dostęp do leczenia biologicznego w Polsce jest jednym z najniższych w Europie. Według danych z 2019 r. jedynie 1,5% chorych z RZS miało możliwość udziału w programie lekowym. Dla porównania w innych krajach europejskich wartość ta wahała się od 15% w Wielkiej Brytanii do nawet 75% w Irlandii.

Sytuacja uległa poprawie po opracowaniu biologicznych leków biopodobnych. W 2020 r. dopuszczonych do obrotu na rynku europejskim było 79 leków tego typu. W latach 2024-2029 liczba ta może zwiększyć się nawet do 100. Nowe leki dostępne w Europie będą z czasem dostępne też w Polsce.  

Niestety nie u każdego pacjenta leczenie biologiczne przynosi oczekiwany rezultat. Jeśli jest ono nieskuteczne, lekarz może wprowadzić lek o zupełnie innym mechanizmie działania. Grupą takich substancji są celowane leki syntetyczne znane jako inhibitory kinaz janusowych (JAK).

Należą do nich:  

• baricytynib, 
• tofacytynib, 
• upadacytynib. 

Upadacytynib – wskazania do stosowania 

Upadacytynib jest lekiem immunosupresyjnym stosowanym w leczeniu choroby RZS o umiarkowanym lub ciężkim nasileniu. Od 2022 r. znajduje się na liście leków refundowanych. 

Lekarz może przepisać tę substancję: 

• jeśli terapia co najmniej dwoma lekami takimi jak metotreksat, leflunomid oraz sulfasalazyna czy leki antymalaryczne nie przyniosła rezultatu;  
• jeśli leczenie biologiczne jest nieskuteczne, wystąpiły po nim ciężkie działania niepożądane lub ciężka reakcja uczuleniowa; 
• w przypadku ryzyka kalectwa lub utraty życia (wówczas wystarczy spełnić tylko część kryteriów wynikających z założeń programu lekowego). 

Upadacytynib – badania nad lekiem 

Naukowcy przeprowadzili pięć badań klinicznych w monoterapii oraz w leczeniu skojarzonym z innymi lekami. Do oceny stanu pacjenta zastosowali parametry poprawy o 20, 50 i 70% w stosunku do pacjentów otrzymujących placebo. Pierwsze pozytywne wyniki pojawiły się już po pierwszym tygodniu leczenia i utrzymywały się przez co najmniej rok. U pacjentów zmniejszyła się liczba bolesnych i obrzękniętych stawów, ustąpiło również zmęczenie, a tym samym poprawiła się jakość ich życia. Również badanie radiologiczne wykazało znaczne zahamowanie procesu uszkodzenia stawów.

Jaka jest przewaga upadacytynibu nad innymi lekami stosowanymi do tej pory w RZS? 

• Inny mechanizm działania niż leki biologiczne. Dzięki temu upadacytynib może być alternatywą, jeśli inne leki są nieskuteczne lub pacjent ich nie toleruje. 
• Dzięki doustnej postaci leku pacjent nie musi wykonywać zastrzyków. W przeciwieństwie do leków biologicznych upadacytynibu nie trzeba przechowywania w lodówce. Pacjent może zatem zastosować lek, nawet będąc poza domem.  
• Przedłużone uwalnianie leku zmniejsza jego częstotliwość podawania. Ułatwia to przestrzeganie schematu dawkowania. 
• Można go zastosować w monoterapii, np. przy nietolerancji metotreksatu. 
• Szybka eliminacja leku z organizmu jest ważna przy planowaniu operacji, poczęcia lub podczas wystąpienia działania niepożądanego i konieczności włączenia innego leku. 
• Działanie na inne grupy enzymów niż pozostałe inhibitory JAK pozwala na lepszy dobór leczenia, zależny od spektrum działania oraz przeciwwskazań. Dzięki temu możliwa jest indywidualizacja terapii. 

Upadacytynib – dawkowanie 

Lek może być stosowany samodzielnie lub w połączeniu z metotreksatem. Zalecana dawka upadacytynibu wynosi 15 mg raz na dobę. Przyjmujemy go doustnie niezależnie od posiłku, o dowolnej porze dnia. Pacjent powinien połykać tabletki w całości. Nie należy ich dzielić, rozkruszać ani rozgryzać. 

Upadacytynib – działania niepożądane 

Najczęstszymi działaniami niepożądanymi są: 

• zakażenie dróg oddechowych,  
• nudności, 
• zwiększona aktywność fosfokinazy kreatynowej (CPK) we krwi, 
• kaszel. 

U chorych na RZS występuje zwiększone ryzyko nowotworów złośliwych, w tym chłoniaków oraz zaburzeń sercowo-naczyniowych. 

U pacjentów leczonych upadacytynibem występowały: 

• raki skóry niebędące czerniakiem, 
• zwiększenie parametrów lipidowych, 
• wzrost aktywności enzymów wątrobowych, 
• zakrzepicę żył głębokich i zatorowość płucną.

Dlatego w przypadku tych pacjentów konieczna jest kontrola czynników ryzyka takich jak nadciśnienie tętnicze czy hiperlipidemia. Przed rozpoczęciem leczenia specjalista powinien ocenić również aktywność enzymów wątrobowych. 

Upadacytynib – przeciwwskazania i środki ostrożności 

Przeciwwskazaniami do stosowania leku są: 

• czynna gruźlica lub czynne ciężkie zakażenie, 
• ciężkie zaburzenia czynności wątroby, 
• ciąża.  

Przed rozpoczęciem leczenia upadacytynibem pacjentów należy poddać badaniom przesiewowym w celu wykluczenia gruźlicy i wirusowego zapalenia wątroby, a także wykrycia reaktywacji tego wirusa. U kobiet karmiących piersią specjalista powinien rozważyć przerwanie karmienia, biorąc pod uwagę korzyści dla matki i dziecka. 

Ostrożność powinni zachować pacjenci: 

• powyżej 65. roku życia – ze względu na najnowsze wyniki badań oraz częste występowanie zakażeń w tym wieku;  
• poniżej 18. roku życia – ze względu na brak danych; 
• ze schyłkową niewydolnością nerek – ze względu na brak badań; 
• stosujący itrakonazol, pozakonazol, worykonazol i klarytromycynę, ponieważ mogą wzmagać działanie upadacytynibu; 
• stosujący ryfampinę lub fenotoinę, ponieważ mogą hamować działanie upadacytynibu; 
• stosujący azatrioprynę, cyklosporynę, takrolimus, leki biologiczne lub inny inhibiotor JAK, ponieważ nie można wykluczyć sumowania się działania immunosupresyjnego; 
• palący obecnie lub w przeszłości; 
• ze zwiększonym ryzykiem zachorowania na raka; 
• ze zwiększonym ryzykiem powstawania zakrzepów. 

Kobiety w wieku rozrodczym przyjmujące upadacytynib powinny stosować skuteczną metodę antykoncepcji przez 4 tygodnie po przyjęciu ostatniej dawki leku. 

U wymienionych wyżej osób lek powinien zostać zastosowany tylko wtedy, gdy nie ma dostępnych innych metod leczenia.  

Ponadto nie zaleca się bezpośrednio przed oraz podczas kuracji lekami immunosupresyjnymi stosowania szczepionek zawierających żywe, osłabione wirusy lub bakterie. Szczepienie przeprowadza personel medyczny w odpowiednim odstępie czasu. 

Co przyniesie przyszłość? 

Upadacytynib to stosunkowo nowy lek, nad którym wciąż trwają badania. Wieloletnia obserwacja działań niepożądanych pomoże precyzyjniej określić grupę pacjentów, którzy mogą go przyjmować. 

Przewiduje się też, że kolejne lata przyniosą rejestrację wielu biopodobnych leków, co zmniejszy koszty terapii. 

Należy jednak podkreślić, że RZS jest złożonym zaburzeniem. Dodatkowo każdy pacjent odmiennie reaguje na standardy leczenia, a terapia celowana jest najskuteczniejsza na najwcześniejszych etapach choroby. Dlatego oprócz nowych strategii leczenia konieczna jest poprawa w diagnostyce choroby, aby skrócić czas od wizyty u lekarza pierwszego kontaktu, poprzez neurologa, ortopedę aż po reumatologa. 

Przeczytaj również:
Reumatoidalne zapalenie stawów. Objawy, leczenie