SMA a badania przesiewowe noworodków

Co to jest SMA? 

SMA, czyli rdzeniowy zanik mięśni, to poważna choroba genetyczna, w której dochodzi do stopniowego zaniku neuronów w rdzeniu kręgowym, odpowiadających za pracę mięśni. Przyczyna choroby w 95% przypadków tkwi w mutacji genu SMN1 znajdującego się na piątym chromosomie. Rezultatem jest niedobór białka SMN, które reguluje ekspresję genów w neuronach ruchowych. Skutkuje to obumieraniem neuronów i prowadzi do stopniowego zaniku mięśni. W pierwszej kolejności chorzy odczuwają osłabienie siły mięśniowej, a w niektórych przypadkach postęp choroby może doprowadzić do niewydolności oddechowej i śmierci. SMA nie ma wpływu na rozwój intelektualny.  

Dziedziczenie choroby odbywa się w sposób autosomalny recesywny, co oznacza, że zarówno matka, jak i ojciec są nosicielami mutacji. W zależności od postaci klinicznej związanej z czasem wystąpienia pierwszych objawów przebieg choroby może przybierać różne nasilenie.  

Częstość występowania rdzeniowego zaniku mięśni badana w populacji wieloetnicznej to 1 na 11 000 urodzeń. U rasy kaukaskiej występują większe predyspozycje genetyczne do zachorowania w porównaniu do rasy czarnej.

Według szacunków nawet jedna na 35 osób w Polsce może być nosicielem mutacji genu SMN. Statystycznie w jednej na 2 500 par obie osoby posiadają wadliwy gen, co stwarza ryzyko urodzenia chorego dziecka (prawdopodobieństwo wynosi wówczas 25%). W naszym kraju SMA stwierdza się u jednego dziecka na 9320 urodzonych.  

SMA – przebieg choroby i rokowania 

SMA może mieć zróżnicowany przebieg – począwszy od ciężkich postaci doprowadzających do niewydolności oddechowej niedługo po urodzeniu, aż do łagodnych postaci, które diagnozowane są dopiero w dorosłym życiu, a średnia długość życia nie różni się znacząco od osób zdrowych. Według klasyfikacji stosowanej w diagnostyce istnieją cztery podtypy ciężkości choroby: 

• SMA0 – bardzo rzadko występująca, najcięższa, letalna postać SMA. Już w okresie prenatalnym matka odczuwa zmniejszoną ruchliwość płodu. Urodzone dziecko charakteryzuje wiotkość mięśni, brak odruchów wrodzonych i przykurcz stawów. Już w pierwszych dniach, a nawet chwilach życia dochodzi do rozwoju niewydolności oddechowej. 
• SMA1 – ostra postać, w literaturze funkcjonuje także jako choroba Werdniga-Hoffmana. To najczęściej występujący wariant SMA odpowiadający za około 60% przypadków. Postać SMA1 diagnozowana jest u niemowląt zwykle już przed 6. miesiącem życia. Choroba rzutuje na rozwój motoryczny dziecka, uniemożliwiając naukę siadania, raczkowania i chodzenia. Bez odpowiedniego leczenia chorzy umierają przed ukończeniem drugiego roku życia. 
• SMA2 – inaczej choroba Dubowitza. Pierwsze objawy pojawiają się między 6 a 18. miesiącem życia. Chore dziecko zwykle potrafi samodzielnie usiąść, ale nie jest w stanie stać i chodzić. 93% pacjentów dożywa 25. roku życia, a ponad połowa – 40 roku życia. 
• SMA3 – nazywany też chorobą Kugelberga-Welandera. Objawy pojawiają się po ukończeniu 1. roku życia. Dziecko nabywa zdolność chodzenia, jednak wraz z postępem choroby umiejętności te zanikają, zmierzając do znacznej niepełnosprawności ruchowej. Długość życia osób z tym wariantem SMA wydaje się nie odbiegać od normy. 
• SMA4 – postać występująca u osób dorosłych i jednocześnie wariant o najłagodniejszym przebiegu. Początek objawów przypada na trzecią dekadę życia. Chory odczuwa najpierw drżenie palców, a później powoli postępujące osłabienie mięśni. Pacjenci zachowują zdolność samodzielnego poruszania się, ale postęp choroby powoduje charakterystyczny „kaczkowaty” chód. W tej postaci SMA rokowania są dobre, a średnia długość życia nie różni się od tej u zdrowych osób. 

Pojawienie się pierwszych objawów u małych dzieci i niemowląt ma charakter nagły, a choroba bardzo szybko postępuje. Dawniej, gdy nie dysponowano skutecznym leczeniem farmakologicznym, powodowało to dużą śmiertelność w tej grupie wiekowej. Im później choroba się ujawnia, tym łagodniejszy jest jej przebieg. Choroba rozpoznana u nastolatków lub osób dorosłych nie zagraża życiu, ale powoduje osłabienie, niedowład i przykurcze mięśniowe. W zaawansowanym stadium konieczne może okazać się poruszanie na wózku inwalidzkim. 

Postęp choroby warunkuje wystąpienie szeregu powikłań, z którymi zmagają się chorzy na SMA: 

• ze strony układu oddechowego: nieprawidłowy odruch kaszlu, niewydolność oddechowa, 
• ze strony układu pokarmowego: refluks, zaburzenia połykania, niedobór wzrostu i wagi (u dzieci) lub nadwaga (u dorosłych), 
• ze strony układu kostnego: skolioza, przykurcze stawowe, zwichnięcia stawów biodrowych, tendencja do osteoporozy. 

Diagnostyka SMA 

W celu potwierdzenia choroby wykonuje się badanie genetyczne techniką PCR (reakcja łańcuchowa polimerazy). Ma ono na celu powielenie konkretnego fragmentu genu SMN1, w którym są zapisane informacje o budowie białka SMN. Jeśli kodujący odcinek jest obecny w badanej próbce, jego ilość zostanie zwielokrotniona do wykrywalnych ilości, dając sygnał, że osoba jest zdrowa. Jeśli jednak doszło do mutacji delecyjnej, czyli utraty kluczowego fragmentu genu SMN1, nie zostanie on powielony, a test da wynik pozytywny. 

U ludzi istnieje także zmienna liczba „bliźniaczego” genu SMN2, którego ekspresja dostarcza 10-15% funkcjonalnego białka SMN, co częściowo pokrywa niedobory. W celu prognozy rokowań ocenia się liczbę jego kopii, ponieważ może to mieć pośredni związek z ciężkością przebiegu choroby (im mniejsza liczba powtórzeń, tym gorsze rokowania). 

U małego odsetka osób chorujących na SMA (5%) obserwuje się rzadki rodzaj mutacji genu SMN1 (punktowa lub intronowa). Wówczas mimo wystąpienia objawów charakterystycznych dla rdzeniowego zaniku mięśni standardowe badania nie wykrywają choroby. U takich pacjentów konieczne jest wykonanie sekwencjonowania wadliwego genu, które nie jest refundowane przez NFZ.   

Jeśli w rodzinie pojawi się przypadek tej choroby, można skorzystać z wizyty u lekarza specjalisty z dziedziny genetyki. Może on skierować rodzeństwo chorej osoby na finansowane przez fundusz badania w kierunku SMA lub nosicielstwa mutacji. 

Materiał do badania stanowi najczęściej niewielka ilość krwi, rzadziej wymaz z ust. Wyniki otrzymuje się zwykle dopiero po tygodniu lub dwóch, ponieważ oprócz czasu potrzebnego na transport i przygotowanie próbki samo badanie jest bardzo czasochłonne (2-3 dni). 

SMA – badania przesiewowe noworodków 

Decyzją Agencji Oceny Technologii Medycznych i Taryfikacji najprawdopodobniej od 2022 roku test wykrywający SMA zostanie włączony do pakietu badań przesiewowych u noworodków. To bardzo dobra wiadomość, ponieważ szybkie wdrożenie leczenia jeszcze przed wystąpieniem objawów umożliwia zahamowanie rozwoju choroby, zanim dojdzie do niszczenia neuronów i zaniku mięśni. Wykrycie SMA już u noworodka daje więc nadzieję na lepsze rezultaty terapeutyczne. Do tej pory profilaktyczne badanie w kierunku SMA nie było refundowane, mimo że jest powszechnie przeprowadzane w wielu prywatnych laboratoriach. Koszt takiego badania w zależności od liczby analizowanych parametrów waha się pomiędzy 160 a 700 zł. Dotychczas Narodowy Fundusz Zdrowia pokrywał koszt badania w kierunku SMA dopiero na podstawie skierowania od neurologa, który podejrzewał wystąpienie choroby. 

Plan wdrożenia testu genetycznego na SMA do pakietu badań przesiewowych zakłada stopniowe wprowadzanie rutynowej diagnostyki w kolejnych województwach, począwszy do Mazowsza (luty 2021), a skończywszy na województwie świętokrzyskim (listopad 2022). Od 2023 roku test na SMA będzie przeprowadzany u każdego noworodka w całej Polsce.  

Obecnie takie rozwiązanie jest wprowadzane w wielu innych europejskich krajach. Od 2021 roku badania przesiewowe na SMA realizowane są w Niemczech, Holandii, Serbii i Słowenii. Kolejne państwa są na etapie przygotowywania programów pilotażowych (Wielka Brytania, Hiszpania), ich wdrażania (m.in. Włochy, Rosja) lub rozpatrywania wniosków o ich włączenie do pakietu przesiewowego (Norwegia, Austria, Szwecja). 

Przeprowadzenie badania przesiewowego  u noworodka pod kątem SMA pozwoli w zdecydowanej większości przypadków wyleczyć chorobę. Ta rutynowo stosowana metoda ma jednak pewne ograniczenia: 

• nie wykrywa mutacji punktowych i intronowych (rzadkie mutacje odpowiedzialne za 5% przypadków SMA), 
• nie niesie informacji o ewentualnym nosicielstwie mutacji, 
• nie analizuje ilości kopii genu SMN2 (w tym celu należy wykonać dodatkowe badanie metodą MLPA). 

Leczenie SMA 

Jeszcze do niedawna choroby genetyczne uważano za nieuleczalne, a osoby chorujące na rdzeniowy zanik mięśni leczono wyłącznie objawowo. Podstawą była rehabilitacja, która na dłuższą metę nie była w stanie uchronić przed postępującym zanikiem mięśni. Wielkim przełomem było wprowadzenie w 2016 roku nusinersenu – pierwszego leku, który działając przyczynowo, skutecznie zatrzymuje rozwój choroby. Nusinersen jest zbudowany z syntetycznych nukleotydów, które przenikając do neuronów ruchowych, uzupełniają wadliwy gen. Dzięki temu organizm zaczyna produkować średnio o 40% więcej białka SMN, co pozwala zatrzymać proces degeneracji neuronów. Terapia rozpoczęta jeszcze przed wystąpieniem pierwszych objawów w większości przypadków zapobiega ich pojawieniu się. Lek ten przynosi bardzo dobre rezultaty w leczeniu chorych w każdym wieku. Możliwym działaniem niepożądanym jest zespół popunkcyjny, ponieważ preparat podawany jest w formie roztworu wstrzykiwanego bezpośrednio do kanału kręgowego. Stosowanie nusinersenu ma pewne ograniczenia, ponieważ należy on do najdroższych leków świata – jedna dawka to koszt około 90 000 euro. W pierwszym roku terapii należy przyjąć cztery dawki, co rodzi ogromne koszty. Następnie co 4 miesiące konieczne jest podawanie dawek podtrzymujących, co musi odbywać się przez całe życie. Od początku 2019 roku leczenie tym preparatem jest w Polsce refundowane przez NFZ. Niestety w wielu krajach mniej rozwiniętych cena nusinersenu uniemożliwia chorym dzieciom podjęcie leczenia.  

Inną metodą przyczynowego leczenia SMA jest terapia genowa substancją o nazwie onasemnogen abeparwowek. Preparat ten jest obecnie najdroższym lekiem na świecie – cena jednej dawki to aż 1 945 000 euro. Jego działanie polega na dostarczeniu syntetycznej wersji genu SMN1 przy użyciu specjalnie przygotowanego adenowirusa. Po podaniu dożylnym wirus infekując komórki, przekazuje informację genetyczną do jądra komórkowego i w ciągu kilkudziesięciu godzin rozpoczyna się produkcja białek SMN. Zaletą takiego rozwiązania jest uzyskanie trwałego efektu terapeutycznego po jednorazowym podaniu. Dużym ograniczeniem jest występowanie u części populacji odporności na tego typu wirusa, co uniemożliwia zastosowanie tej metody leczenia. Terapię genową najczęściej stosuje się u małych dzieci do 2. roku życia. W Polsce lek ten nie jest refundowany. 

W Stanach Zjednoczonych dostępny jest jeszcze jeden lek stosowany w SMA o nazwie risdiplam, który niedługo ma zostać dopuszczony do użytku również w Unii Europejskiej (planowana data to kwiecień 2021 r.). Risdiplam działa na zasadzie poprawy wydajności tworzenia białka SMN na podstawie bliźniaczego genu SMN2. Lek występuje w postaci syropu, który należy przyjmować codziennie. Podanie doustne ma dwie zasadnicze zalety – jest mniej inwazyjne, a także pozwala oddziaływać ogólnoustrojowo, nie ograniczając zwiększania ilości białka SMN tylko do układu nerwowego. 

Oprócz podjęcia leczenia farmakologicznego, które jest obecnie najważniejsze, zaleca się, aby pacjenci byli pod stałą opieką neurologa, dietetyka, ortopedy oraz fizjoterapeuty. 

Wprowadzenie badań przesiewowych w kierunku rdzeniowego zaniku mięśni u noworodków jest ogromnym postępem w leczeniu tej choroby. Zastosowanie nowoczesnych leków jeszcze przed wystąpieniem pierwszych objawów pozwala całkowicie zatrzymać rozwój choroby. Dzięki temu mali pacjenci zamiast wizji nieuchronnej niepełnosprawności, a nawet śmierci, mają szansę prawidłowo się rozwijać i cieszyć życiem.