Homocystynuria: przyczyny, objawy, leczenie

Co to jest homocystynuria?

Homocystynuria to choroba metaboliczna, która uwarunkowana jest genetycznie. Choroba wynika z mutacji na XXI chromosomie (21q22.3). Homocystynuria wrodzona, czyli tzw. homozygotyczny niedobór CBS (enzymu – β-syntazy cystationiny) wyróżnia się skrajnie wysokim stężeniem homocysteiny [1-3].

Genetyczna wada wyróżnia się szeregiem cech fenotypowych, do których zalicza się: 

• upośledzenie umysłowe; 
• osteoporozę; 
• nieprawidłowości w budowie szkieletu; 
• otłuszczenie wątroby; 
• choroby układu krążenia, które są główną przyczyną śmiertelności u pacjentów nieleczonych [11]. 

Homocystynuria jest zaburzeniem szlaku metabolizmu siarki, który to spowodowany jest niedoborem β-syntazy cystationinowej (CBS). Powyższe zaburzenie wyróżnia zwiększona akumulacja homocysteiny (Hcy) w komórkach i w osoczu krwi [8]. 

Co to jest homocysteina? 

Homocysteina (Hcy) to aminokwas siarkowy powstający z metioniny – jedyne do tej pory znane źródło homocysteiny w organizmie człowieka. Metionina (Met) z kolei pochodzi z białek, które człowiek przyjmuje wraz z pokarmem. Kolejno Met jest uwalniana w układzie trawiennym z białek, a później jako wolny aminokwas jest transportowana wraz z krwią do poszczególnych organów i pobierana przez komórki.  

Homocysteina może również ulegać konwersji do cysteiny, a z kolei nadmiar cysteiny jest utleniany do tauryny lub do organicznych siarczanów, a także jest wydalany wraz z moczem. W warunkach fizjologicznych istnieje równowaga pomiędzy tworzeniem się oraz degradacją Hcy. Badania pokazują, że ok. 50% Hcy ulega remetylacji do Met, a dopiero jej nadmiar transportowany jest do krwioobiegu.  

Niedobory witamin i enzymów biorących udział w metabolizmie homocysteiny, a także niektóre stany patologiczne powodują jej podwyższone stężenie w osoczu krwi, określane jako hiperhomocysteinemia (HHcy).  

 Na podstawie stężeń homocysteiny na czczo, HHcy dzieli się na: 

• łagodną (15-30 μmol/l),  
• pośrednią (30-100 μmol/l), 
• ciężką (>100 μmol/l). 

O laboratoryjnym niedoborze CBS mowa, gdy wzrost stężenia homocysteiny wynosi powyżej 100 µmol/l oraz gdy w organizmie jest podwyższony poziom stężenia metioniny. Należy zaznaczyć, że metabolizm homocysteiny uzależniony jest od kofaktorów, które to są pochodnymi witamin. Zatem niedobór witamin B12, B6 oraz kwasu foliowego będzie powodował podwyższony poziom homocysteiny w organizmie –  hiperhomocysteinemię [2, 4, 9, 11]. Nadmiar Hcy prowadzi do uszkodzeń nabłonka i działa toksycznie na organizm chorego [2, 4]. 

Wzrost poziomu homocysteiny zależy od następujących czynników: 

• wiek pomenopauzalny u kobiet; 
• czynniki genetyczne; 
• styl życia – stosowanie używek, mała aktywność fizyczna lub brak ruchu; 
• płeć – mężczyźni mają wyższy poziom homocysteiny niż kobiety.  

Podwyższony poziom Hcy, zwany hiperhomocysteinemią (hHcy), powoduje zdecydowanie wyższe ryzyko wystąpienia: 

• chorób nerwowo-naczyniowych, np. chorób układu krążenia, udaru mózgu, zarostowych chorób naczyń krwionośnych, zakrzepicy żylnej; 
• chorób neurodegeneracyjnych, np. demencji, choroby Alzheimera; 
• migreny; 
• zaburzeń rozwojowych; 
• padaczki; 
• dysfunkcji łożyska [10-11]. 

Jakie są objawy homocystynurii?

Objawy wynikające z homocystynurii są określane mianem wieloukładowych, bowiem dotyczą wielu narządów. Choroba powoduje zmiany patologiczne m.in. w tkance łącznej, mięśniowej, aparacie ruchu, narządzie wzroku, układzie naczyniowym oraz w ośrodkowym układzie nerwowym.  

Wyróżnia się objawy u pacjentów z homocystynurią spowodowaną niedoborem CBS w zakresie: 

• gałki ocznej, np. ektopia soczewki, drżenie tęczówki, jaskra, dyslokacja soczewki i wynikające z tego powodu powikłania, np. zez, zaćma, jaskra, odwarstwienie siatkówki, krótkowzroczność, ślepota; 
• układu kostnego: osteoporoza, ograniczona i upośledzona ruchomość stawów, nieprawidłowości w budowie zębów, długie kości kończyn i długie palce – tzw. arachnodaktylia, wydrążone stopy (problem nadmiernego uniesienia stopy w płaszczyźnie strzałkowej), gotyckie podniebienie (patologia związana z budową podniebienia twardego, które jest określane jako strzeliste, wąskie i wysokie); 
• wad postawy: najczęściej skolioza i kifoza, koślawe kolana, deformacja klatki piersiowej – określana mianem kurzej lub szewskiej; 
• układu naczyniowego: problemy zakrzepowo-zatorowe, w tym zatorowość płucna, zawał serca, udar mózgu, nadciśnienie tętnicze; 
• nieprawidłowości ośrodkowego układu nerwowego: upośledzenie i opóźnienie umysłowe, zaburzenia osobowości, lękowe, obsesyjno-kompulsyjne, psychotyczne i depresja, padaczka i drgawki, nieprawidłowości w badaniu EEG głowy; 
• pozostałe cechy charakterystyczne: jasne i łamliwe włosy, cienka skóra i jej depigmentacja oraz poszerzone pory skóry, przepukliny, zaburzenie układu pokarmowego – m.in. stłuszczenie wątroby, miopatia, hipotonia mięśniowa, nieprawidłowości endokrynologiczne, specyficzny i nieprzyjemny zapach moczu, obniżony poziom czynników krzepnięcia [4].

Rozpoznanie homocystynurii 

Rozpoznanie lekarz stawia na podstawie wyników badań: 

• podwyższonego poziomu homocysteiny w moczu, 
• podwyższonych wartości L-homocysteiny i L-metioniny w surowicy,  
• zdecydowanie obniżonej aktywności CBS w fibroblastach skóry lub w hepatocytach i amniocytach. 

Po stwierdzonej obecności, czyli rozpoznaniu homocystynurii, określa się tzw. odpowiedź pacjenta na pirydoksynę, podając kolejno odpowiednie jej dawki i sprawdzając poziom aminokwasów w osoczu, celem dobrania odpowiedniej dawki leku. 

W Polsce wprowadzone są także nowe metody diagnostyczne o charakterze testów second-tier, w tym oznaczanie w „suchej” kropli krwi całkowitej homocysteiny, kwasu metylomalonowego i kwasu metylocytrynowego [1, 5, 7]. 

Homocystynuria – leczenie  

Terapia witaminowa kwasem foliowym, pirydoksyną i kobalaminą prowadzi do redukcji poziomu homocysteiny i przywraca funkcjonalność śródbłonka naczyń krwionośnych [11]. W przypadku niedoboru aktywności CBS leczenie odbywa się poprzez podaż witaminy B6, czyli pirydoksyny, dietę ukierunkowaną na zawartość cysteiny, ale ubogometioninową, podaż betainy. Głównym celem zastosowanego leczenia jest wpływanie na nieprawidłowości biochemiczne oraz kontrola poziomu homocysteiny w osoczu [1, 3]. 

W ostatnich latach poczyniono postępy w kierunku opracowania nowych strategii leczenia homocystynurii. Obejmują one głównie przywrócenie funkcji do zmutowanego CBS, zwiększony klirens Hcy z organizmu, zapobieganie toksyczności wywołanej przez N-homocysteinylację i hamowanie stresu oksydacyjnego wywołanego przez homocysteinę [8]. Terapie, których celem jest obniżenie poziom Hcy, polegające na przyjmowaniu kwasu foliowego, witaminy B6 i B12 przez pięć lat, w świetle badań pokazują, że obniżają ryzyko wystąpienia udaru mózgu [11].

Przeczytaj również:
Dziedziczenie autosomalne i sprzężone z płcią – co to oznacza?