Clogrel (Clopidogrelum)

Jak działa lek Clogrel?

Clogrel zawiera klopidogrel, który jest lekiem przeciwpłytkowym.

Działa poprzez hamowanie zlepiania się płytek krwi (agregacji płytek). Klopidogrel jest przekształcany w organizmie do aktywnego metabolitu, który nieodwracalnie blokuje receptor P2Y12 dla adenozynodifosforanu (ADP) na powierzchni płytek krwi. W efekcie płytki krwi są mniej zdolne do łączenia się ze sobą i tworzenia skrzepów.

Dzięki temu Clogrel:

• zmniejsza ryzyko powstawania zakrzepów w naczyniach krwionośnych,
• pomaga zapobiegać zawałowi serca i udarowi niedokrwiennemu,
• stosowany jest m.in. u pacjentów z chorobą miażdżycową, po zawale serca, po udarze niedokrwiennym oraz u osób z ostrym zespołem wieńcowym.

Kiedy stosuje się lek Clogrel?

Klopidogrel wskazany jest u dorosłych w profilaktyce przeciwzakrzepowej w objawowej miażdżycy:

• u pacjentów z zawałem mięśnia sercowego (od kilku dni do mniej niż 35 dni), z udarem niedokrwiennym (od 7 dni do mniej niż 6 miesięcy) oraz z rozpoznaną chorobą tętnic obwodowych;
• u pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym: bez uniesienia odcinka ST (niestabilna dławica piersiowa lub zawał mięśnia sercowego bez załamka Q), w tym pacjentów, którym wszczepia się stent w czasie zabiegu przezskórnej angioplastyki wieńcowej, w skojarzeniu z kwasem acetylosalicylowym (ang. ASA); z ostrym zawałem mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST, w skojarzeniu z ASA, u pacjentów leczonych zachowawczo kwalifikujących się do leczenia trombolitycznego.

Jak stosować lek Clogrel?

Dorośli i osoby w podeszłym wieku

Klopidogrel należy podawać w pojedynczej dawce 75 mg na dobę, z jedzeniem lub bez jedzenia.

U pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym:

• bez uniesienia odcinka ST (niestabilna dławica piersiowa lub zawał mięśnia sercowego bez załamka Q): leczenie klopidogrelem należy rozpocząć od pojedynczej dawki nasycającej 300 mg i następnie kontynuować dawką 75 mg raz na dobę (z kwasem acetylosalicylowym (ASA) 75 mg do 325 mg na dobę). Ponieważ większe dawki ASA były związane z większym ryzykiem krwawienia, zaleca się, żeby dawka ASA nie była większa niż 100 mg. Optymalny czas trwania leczenia nie został wyraźnie ustalony. Dane z badań klinicznych potwierdzają stosowanie do 12 miesięcy, a maksymalnie korzystny wynik leczenia obserwowano po 3 miesiącach.
• z ostrym zawałem mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST: leczenie klopidogrelem należy rozpocząć od dawki nasycającej 300 mg, a następnie podawać dawkę 75 mg raz na dobę w skojarzeniu z ASA i lekami trombolitycznymi lub bez leków trombolitycznych. U pacjentów powyżej 75 lat leczenie klopidogrelem należy rozpocząć bez podawania dawki nasycającej. Leczenie skojarzone należy rozpocząć jak najszybciej po wystąpieniu objawów i kontynuować przez co najmniej 4 tygodnie. Nie badano korzyści z jednoczesnego stosowania klopidogrelu i ASA w okresie powyżej 4 tygodni w tym modelu leczenia.

• Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą,
• ciężkie zaburzenie czynności wątroby,
• czynne patologiczne krwawienie, takie jak wrzód trawienny lub krwotok wewnątrzczaszkowy.

Częste:

• krwiak,
• krwawienie z nosa,
• krwotok z przewodu pokarmowego, biegunka, bóle brzucha, niestrawność,
• siniak,
• krwawienie w miejscu wkłucia.

Ryzyko krwawienia

Z powodu ryzyka krwawienia i hematologicznych działań niepożądanych należy niezwłocznie rozważyć oznaczenie morfologii krwi i (lub) inne odpowiednie badania, kiedy tylko podczas leczenia pojawią się objawy kliniczne sugerujące krwawienie.

Podobnie jak w przypadku innych leków przeciwpłytkowych, należy zachować ostrożność u pacjentów z ryzykiem większego krwawienia z powodu:

• urazu,
• zabiegu chirurgicznego,
• innych stanów patologicznych,
• jednoczesnego stosowania ASA, heparyny, inhibitorów glikoprotein IIb/IIIa oraz niesteroidowych leków przeciwzapalnych (w tym inhibitorów COX-2).

Pacjentów należy dokładnie obserwować pod kątem wszelkich objawów krwawienia, w tym krwawienia utajonego, zwłaszcza:

• podczas pierwszych tygodni leczenia,
• po inwazyjnych zabiegach kardiologicznych,
• po zabiegach chirurgicznych.

Jednoczesne stosowanie klopidogrelu i doustnych leków przeciwzakrzepowych nie jest zalecane, ponieważ może zwiększać intensywność krwawień.

Zabiegi chirurgiczne

Jeśli pacjent ma być poddany planowemu zabiegowi chirurgicznemu, a działanie przeciwpłytkowe jest tymczasowo niepożądane, leczenie klopidogrelem należy przerwać na 7 dni przed zabiegiem.

Pacjenci powinni informować lekarzy i lekarzy stomatologów o przyjmowaniu klopidogrelu przed zaplanowaniem jakiegokolwiek zabiegu chirurgicznego i przed zastosowaniem każdego nowego produktu leczniczego.

Klopidogrel wydłuża czas krwawienia i powinien być stosowany ostrożnie u pacjentów ze zmianami chorobowymi usposabiającymi do krwawień (zwłaszcza z przewodu pokarmowego i wewnątrzgałkowych).

Pacjenci powinni być poinformowani, że tamowanie krwawienia może trwać dłużej niż zazwyczaj, jeśli przyjmują klopidogrel (sam lub w skojarzeniu z ASA), oraz że powinni informować lekarza o każdym niecodziennym krwawieniu (miejsce oraz czas trwania).

Zakrzepowa plamica małopłytkowa (TTP)

Bardzo rzadko donoszono o występowaniu zakrzepowej plamicy małopłytkowej (TTP) po leczeniu klopidogrelem, czasami po krótkiej ekspozycji.

Charakteryzuje się ona:

• trombocytopenią,
• mikroangiopatyczną niedokrwistością hemolityczną,
• zmianami neurologicznymi i (lub) zaburzeniami czynności nerek, lub gorączką.

TTP jest potencjalnie śmiertelnym stanem wymagającym natychmiastowego leczenia, włącznie z plazmaferezą.

Udar niedokrwienny

Ze względu na brak danych stosowanie klopidogrelu nie jest zalecane podczas pierwszych 7 dni po ostrym udarze niedokrwiennym.

Farmakogenetyka i CYP2C19

U pacjentów z genetycznie uwarunkowaną słabą aktywnością CYP2C19 stwierdzono:

• mniejszą ekspozycję na aktywny metabolit klopidogrelu,
• słabsze działanie przeciwpłytkowe,
• wyższy wskaźnik incydentów sercowo-naczyniowych po zawale serca niż u pacjentów z prawidłową czynnością CYP2C19.

Ponieważ klopidogrel jest metabolizowany do aktywnych metabolitów częściowo przez CYP2C19, leki hamujące aktywność tego enzymu mogą zmniejszać stężenie czynnego metabolitu i obniżać skuteczność kliniczną klopidogrelu.

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania z inhibitorami CYP2C19.

Inhibitory pompy protonowej

Pomimo sugerowanych różnic w hamowaniu CYP2C19 przez różne inhibitory pompy protonowej, badania kliniczne wskazują na interakcję pomiędzy klopidogrelem a prawdopodobnie wszystkimi lekami z tej grupy.

Należy unikać jednoczesnego stosowania inhibitorów pompy protonowej, chyba że jest to bezwzględnie konieczne.

Brak dowodów, aby leki blokujące receptory H2 lub leki zobojętniające sok żołądkowy wpływały na przeciwpłytkowe działanie klopidogrelu.

Zaburzenia czynności nerek i wątroby

Doświadczenie terapeutyczne u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek jest ograniczone. Dlatego klopidogrel należy stosować ostrożnie u tych pacjentów.

Doświadczenie u pacjentów z umiarkowanie nasilonymi chorobami wątroby, którzy mogą mieć skłonność do krwawień, jest również ograniczone. Klopidogrel należy stosować ostrożnie w tej populacji.

Laktoza

Clogrel zawiera laktozę. Nie należy stosować go u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy (typu Lapp) lub zespołem złego wchłaniania glukozy–galaktozy.

Ponieważ kliniczne dane na temat ekspozycji ciężarnych nie są dostępne, z powodu ostrożności lepiej nie stosować klopidogrelu podczas ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazują bezpośredniego lub pośredniego szkodliwego wpływu na przebieg ciąży, rozwój zarodka lub płodu, przebieg porodu lub rozwój pourodzeniowy.

Badania na zwierzętach wykazały, że klopidogrel przenika do mleka. Z powodu ostrożności nie należy kontynuować karmienia piersią podczas stosowania produktu leczniczego Clogrel.

Doustne leki przeciwzakrzepowe

Jednoczesne stosowanie klopidogrelu i doustnych leków przeciwzakrzepowych nie jest zalecane, ponieważ może to zwiększać intensywność krwawień.

Inhibitory glikoprotein IIb/IIIa

Należy zachować ostrożność stosując klopidogrel u pacjentów, którzy mogą być obciążeni ryzykiem wystąpienia większego krwawienia z powodu urazu, zabiegu chirurgicznego lub innych stanów patologicznych, i którzy otrzymują jednocześnie inhibitory glikoprotein IIb/IIIa.

Kwas acetylosalicylowy (ASA)

ASA nie modyfikował hamowania przez klopidogrel agregacji płytek indukowanej ADP, natomiast klopidogrel nasilał działanie ASA na indukowaną kolagenem agregację płytek. Jednak jednoczesne stosowanie 500 mg ASA dwa razy na dobę przez jeden dzień nie zwiększało znacząco wydłużenia czasu krwawienia wywołanego przyjmowaniem klopidogrelu. Farmakodynamiczna interakcja między klopidogrelem i kwasem acetylosalicylowym jest możliwa i może prowadzić do zwiększenia ryzyka krwawienia. Dlatego jednoczesne stosowanie należy podejmować ostrożnie. Niemniej jednak, klopidogrel i ASA były podawane jednocześnie przez okres do jednego roku.

Heparyna

W badaniu klinicznym przeprowadzonym u zdrowych osób, stosowanie klopidogrelu nie wymagało modyfikacji dawki heparyny ani nie zmieniało wpływu heparyny na krzepnięcie. Jednoczesne podawanie heparyny nie miało wpływu na hamowanie agregacji płytek wywołane przez klopidogrel. Farmakodynamiczna interakcja między klopidogrelem i heparyną jest możliwa i może prowadzić do zwiększenia ryzyka krwawienia. Dlatego jednoczesne stosowanie wymaga zachowania ostrożności.

Leki trombolityczne

Bezpieczeństwo jednoczesnego podawania klopidogrelu, leków trombolitycznych swoistych lub nieswoistych dla fibryny oraz heparyn oceniano u pacjentów z ostrym zawałem mięśnia sercowego. Częstość występowania klinicznie znaczącego krwawienia była podobna do obserwowanej podczas jednoczesnego podawania leków trombolitycznych i heparyny z ASA.

Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ)

W badaniu klinicznym, przeprowadzonym u zdrowych ochotników, jednoczesne podawanie klopidogrelu i naproksenu zwiększało utajoną utratę krwi z przewodu pokarmowego. Jednak z powodu braku badań interakcji z innymi NLPZ nie jest obecnie jasne czy istnieje zwiększone ryzyko krwawienia z przewodu pokarmowego podczas stosowania wszystkich NLPZ. Zatem jednoczesne stosowanie NLPZ, w tym inhibitorów Cox-2 i klopidogrelu wymaga zachowania ostrożności.

Inne jednocześnie stosowane sposoby leczenia

Ponieważ klopidogrel jest metabolizowany do czynnego metabolitu częściowo poprzez CYP2C19, zastosowanie leków hamujących aktywność tego enzymu może zmniejszać stężenie czynnego metabolitu klopidogrelu i jego skuteczność kliniczną. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania z lekami hamującymi CYP2C19.

Do leków hamujących CYP2C19 zalicza się omeprazol, esomeprazol, fluwoksaminę, fluoksetynę, moklobemid, worykonazol, flukonazol, tyklopidynę, cyprofloksacynę, cymetydynę, karbamazepinę, oksykarbazepinę i chloramfenikol.

Inhibitory pompy protonowej

Pomimo sugerowanych różnic w hamowaniu CYP2C19 przez różne klasy inhibitorów pompy protonowej, badania kliniczne wskazują na interakcję pomiędzy klopidogrelem a prawdopodobnie wszystkimi lekami z tej grupy. Dlatego też, nie należy jednocześnie stosować inhibitorów pompy protonowej, dopóki nie jest to absolutnie konieczne. Brak jest dowodów, iż inne leki zobojętniające sok żołądkowy, takie jak leki blokujące receptory H2 lub leki zobojętniające, oddziałują na przeciwpłytkowe działanie klopidogrelu.

Przeprowadzono szereg innych badań klinicznych z klopidogrelem i innymi jednocześnie stosowanymi produktami leczniczymi w celu zbadania potencjalnych interakcji farmakodynamicznych i farmakokinetycznych. Nie obserwowano znaczących klinicznie interakcji farmakodynamicznych w przypadku jednoczesnego podawania klopidogrelu z atenololem, nifedypiną lub z oboma lekami atenololem i nifedypiną. Ponadto, na farmakodynamiczną aktywność klopidogrelu nie wpływało znacząco jednoczesne podawanie fenobarbitalu, cymetydyny oraz estrogenu.

Farmakokinetyka digoksyny oraz teofiliny nie zmieniała się po jednoczesnym podawaniu klopidogrelu. Leki zobojętniające sok żołądkowy nie zmieniały stopnia wchłaniania klopidogrelu. Dane z badań z mikrosomami wątroby ludzkiej wskazywały, że metabolit klopidogrelu będący kwasem karboksylowym, mógł hamować aktywność cytochromu P450 2C9. Mogło to potencjalnie prowadzić do zwiększenia stężenia w osoczu produktów leczniczych takich jak fenytoina, tolbutamid i NLPZ, które są metabolizowane przez cytochrom P450 2C9. Dane z badania CAPRIE wskazują, że fenytoina i tolbutamid mogą być bezpiecznie podawane jednocześnie z klopidogrelem.

Oprócz informacji o specyficznych interakcjach produktów leczniczych, opisanych powyżej, nie przeprowadzono badań interakcji klopidogrelu z niektórymi produktami leczniczymi zwykle podawanymi pacjentom z zakrzepicą w przebiegu objawowej miażdżycy. Jednak pacjenci włączani do badań klinicznych z klopidogrelem otrzymywali wiele jednocześnie podawanych produktów leczniczych, w tym leki moczopędne, beta-adrenolityczne, inhibitory konwertazy angiotensyny (ang. ACEI), antagoniści wapnia, leki obniżające stężenie cholesterolu, leki rozszerzające naczynia wieńcowe, leki przeciwcukrzycowe (włącznie z insuliną), leki przeciwpadaczkowe i antagoniści glikoprotein IIb/IIIa, bez klinicznie znaczących niepożądanych interakcji.

Klopidogrel nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu.

Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30ºC.