Doxorubicin Ebewe 2 mg/ml (Doxorubicini hydrochloridum)

Doxorubicin-Ebewe zawiera doksorubicynę o działaniu przeciwnowotworowym. W Charakterystyce Produktu Leczniczego wskazano, że mechanizm przeciwnowotworowego działania doksorubicyny i innych antracyklin nie został jednoznacznie ustalony.

Jako możliwe mechanizmy działania wymieniono:

• wstawianie cząsteczek leku w strukturę DNA
• wiązanie z błonami
• aktywację metaboliczną poprzez redukcję

Kiedy stosuje się lek Doxorubicin-Ebewe?

Doksorubicyna jest stosowana w następujących wskazaniach:

• mięsaki tkanek miękkich i pochodzące z tkanki kostnej
• ziarnica złośliwa
• chłoniaki nieziarnicze
• ostra białaczka limfoblastyczna
• ostra białaczka szpikowa
• rak tarczycy
• rak piersi
• rak jajnika
• rak pęcherza moczowego
• drobnokomórkowy rak płuc
• nerwiak zarodkowy

W dokumentacji wskazano również wyraźne korzyści ze stosowania doksorubicyny w leczeniu:

• szpiczaka mnogiego
• raka endometrium
• raka szyjki macicy
• guza Wilmsa
• guzów głowy i szyi
• raka żołądka
• raka trzustki
• raka gruczołu krokowego
• raka jądra
• raka wątroby

Ten lek należy zawsze stosować zgodnie z zaleceniami lekarza lub farmaceuty. W razie wątpliwości należy skonsultować się z lekarzem lub farmaceutą.

Doxorubicin-Ebewe może być podawany jedynie pod nadzorem lekarza specjalisty w dziedzinie onkologii klinicznej, posiadającego doświadczenie w stosowaniu chemioterapii przeciwnowotworowej.

Sposób podawania

Lek podaje się:

• we wstrzyknięciu dożylnym trwającym od 2 do 5 minut
• w infuzji dożylnej z 0,9% roztworem chlorku sodu
• w infuzji dożylnej z 5% roztworem glukozy
• w infuzji dożylnej z roztworem zawierającym chlorek sodu i glukozę

Dawka zależy od stanu pacjenta, jego masy ciała, wydolności szpiku kostnego oraz czynności narządów, w szczególności wątroby i serca, a także od zastosowanego schematu leczenia.

Monoterapia

W dokumentacji występuje rozbieżność dotycząca najczęściej zalecanej dawki w monoterapii:

• ulotka dla pacjenta podaje dawkę 50–75 miligramów na metr kwadratowy powierzchni ciała w infuzji dożylnej co 3 tygodnie
• Charakterystyka Produktu Leczniczego podaje dawkę 60–75 miligramów na metr kwadratowy powierzchni ciała w infuzji dożylnej co 3 tygodnie

Alternatywnie lek można stosować dożylnie:

• 20 miligramów na metr kwadratowy powierzchni ciała przez 3 kolejne dni, raz na 3 tygodnie

Charakterystyka Produktu Leczniczego wskazuje również możliwość stosowania:

• 20 miligramów na metr kwadratowy powierzchni ciała raz w tygodniu
• odpowiedź na leczenie obserwowano także podczas stosowania dawek od 6 do 12 miligramów na metr kwadratowy powierzchni ciała

Maksymalna dawka skumulowana

• zasadniczo nie należy przekraczać 550 miligramów na metr kwadratowy powierzchni ciała w ciągu życia pacjenta
• u pacjentów leczonych napromienianiem śródpiersia, z chorobą serca lub otrzymujących inne kardiotoksyczne leki przeciwnowotworowe nienależące do antracyklin zalecana maksymalna dawka skumulowana wynosi 450 miligramów na metr kwadratowy powierzchni ciała
• u pacjentów z ryzykiem zaburzeń czynności serca nie należy przekraczać dawki skumulowanej od 450 do 550 miligramów na metr kwadratowy powierzchni ciała
• w przypadku wcześniej występującej choroby serca albo przebytej radioterapii serca lub śródpiersia należy unikać dawek skumulowanych większych niż 400 miligramów na metr kwadratowy powierzchni ciała

Leczenie skojarzone

Podczas jednoczesnego stosowania innych leków cytotoksycznych o podobnym działaniu toksycznym dawkę doksorubicyny należy zmniejszyć. W Charakterystyce Produktu Leczniczego podano, że w skojarzeniu z innymi lekami onkologicznymi doksorubicynę stosuje się w dawkach 50–75 miligramów na metr kwadratowy powierzchni ciała.

Zaburzenia czynności wątroby

Według Charakterystyki Produktu Leczniczego dawkę należy zmniejszyć zależnie od stężenia bilirubiny:

• do połowy zwykłej dawki, gdy stężenie bilirubiny w surowicy wynosi od 1,2 do 3,0 miligrama na decylitr
• do jednej czwartej zwykłej dawki, gdy stężenie bilirubiny w surowicy przekracza 3,0 miligrama na decylitr

Pacjenci z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby nie powinni otrzymywać doksorubicyny.

Zaburzenia czynności nerek

Na ogół zaburzenia czynności nerek nie wymagają zmniejszenia dawki.

Pacjenci ze zwiększonym ryzykiem zaburzeń czynności serca

U pacjentów ze zwiększonym ryzykiem działania kardiotoksycznego należy rozważyć zastosowanie 24-godzinnej infuzji dożylnej zamiast wstrzyknięcia. Przed każdym cyklem leczenia należy dokonać pomiaru frakcji wyrzutowej serca.

Dzieci

• należy stosować mniejsze dawki ze względu na większe ryzyko działania kardiotoksycznego, szczególnie opóźnionego
• zaleca się wykonywanie kontrolnych badań czynności serca
• należy spodziewać się działania toksycznego na szpik kostny, z najmniejszymi wartościami parametrów hematologicznych po około 10–14 dniach od rozpoczęcia terapii

Podanie do pęcherza moczowego

W powierzchownym raku pęcherza moczowego i raku pęcherza in situ zaleca się:

• 50 miligramów doksorubicyny w 50 mililitrach roztworu fizjologicznego
• podanie do wnętrza pęcherza moczowego przy użyciu jałowego cewnika
• początkowo podawanie raz na tydzień
• następnie podawanie raz na miesiąc

W Charakterystyce Produktu Leczniczego podano, że nie określono optymalnego czasu leczenia, a stosowane okresy wynoszą od 6 do 12 miesięcy.

Po podawaniu dopęcherzowym nie obowiązuje ograniczenie maksymalnej dawki skumulowanej właściwe dla leczenia dożylnego, ponieważ układowe wchłanianie doksorubicyny jest znikome.

Doksorubicyny nie należy podawać:

• dooponowo
• domięśniowo
• podskórnie
• w długotrwałej infuzji

Zastosowanie większej niż zalecana dawki leku Doxorubicin-Ebewe

Prawdopodobnie objawy przedawkowania stanowiłyby nasiloną postać działania farmakologicznego. Bardzo duże pojedyncze dawki mogą prowadzić do niewydolności mięśnia sercowego, znacznego zahamowania czynności szpiku kostnego i toksycznego działania na przewód pokarmowy.

W razie zastosowania większej niż zalecana dawki leku należy niezwłocznie zwrócić się do lekarza lub farmaceuty.

Nie jest znana swoista odtrutka na doksorubicynę. Doksorubicyny nie można usunąć metodą dializy.

Kiedy nie stosować leku Doxorubicin-Ebewe?

Nie należy stosować leku Doxorubicin-Ebewe:

• u osób ze stwierdzoną nadwrażliwością na doksorubicynę, leki o podobnej budowie chemicznej lub którykolwiek z pozostałych składników tego leku
• u osób z wyraźnym zahamowaniem czynności szpiku kostnego, w tym u pacjentów ze zwiększoną skłonnością do krwawień
• u osób z istniejącą wcześniej lub ciężką chorobą serca, taką jak niestabilna dławica piersiowa, postępująca niewydolność serca, ciężkie zaburzenia rytmu serca i zaburzenia przewodzenia, ostra zapalna kardiopatia lub kardiomiopatia
• u osób, które przebyły zawał mięśnia sercowego w ciągu ostatnich 6 miesięcy
• u pacjentów, którzy wcześniej otrzymali maksymalną dawkę skumulowaną innego leku z grupy antracyklin
• u pacjentów z ciężką chorobą wątroby
• u pacjentów z ostrym zakażeniem
• u osób z zapaleniem błony śluzowej jamy ustnej
• u kobiet w ciąży
• u kobiet karmiących piersią

Podanie do pęcherza moczowego jest przeciwwskazane:

• u pacjentów ze zwężeniem cewki moczowej, u których nie można wprowadzić cewnika
• u pacjentów z inwazyjnymi guzami naciekającymi ścianę pęcherza moczowego
• u pacjentów z zakażeniem dróg moczowych
• u pacjentów ze stanem zapalnym pęcherza moczowego
• u pacjentów, u których występuje krew w moczu

Jak każdy lek, lek Doxorubicin-Ebewe może powodować działania niepożądane, jednak nie wystąpią one u każdego pacjenta.

Działania niepożądane doksorubicyny są najczęściej odwracalne. Działaniami toksycznymi ograniczającymi wielkość dawki są zahamowanie czynności szpiku kostnego oraz toksyczne działanie na serce.

Bardzo częste działania niepożądane (mogą występować częściej niż u 1 na 10 osób)

• zakażenia
• zahamowanie czynności szpiku kostnego
• zmniejszenie liczby krwinek białych – leukopenia
• zmniejszenie liczby granulocytów obojętnochłonnych – neutropenia
• niedokrwistość
• małopłytkowość
• niedotlenienie lub martwica tkanek
• neutropenia z gorączką
• zakrzepowe zapalenie żył
• nudności
• wymioty
• zapalenie błony śluzowej jamy ustnej
• zapalenie błon śluzowych
• drażniące miejscowe działanie toksyczne
• oddzielanie się paznokci od łożyska
• osutka
• rumień
• nadwrażliwość na światło
• łysienie
• gorączka
• osłabienie
• dreszcze
• zmiany w zapisie elektrokardiograficznym
• nieprawidłowa aktywność niektórych enzymów wątrobowych – aminotransferaz
• zwiększenie masy ciała

Częste działania niepożądane (mogą występować rzadziej niż u 1 na 10 osób)

• uogólnione zakażenie – posocznica
• zapalenie spojówek
• toksyczne działanie na serce, na przykład choroba mięśnia sercowego
• przyspieszenie czynności serca
• zwolnienie czynności serca
• zaburzenia rytmu serca
• niewydolność mięśnia sercowego
• zapalenie żył
• krwotok
• zapalenie błony śluzowej przełyku
• ból brzucha lub odczucie pieczenia
• swędzenie
• nadwrażliwość napromienianego obszaru – reakcje przypomnienia
• nadmierna pigmentacja skóry i paznokci
• pokrzywka
• odczyn w miejscu podania

Po podaniu leku do pęcherza moczowego:

• zapalenie pęcherza moczowego z bolesnym oddawaniem moczu
• częste oddawanie moczu
• krwiomocz
• wielomocz
• oddawanie moczu w nocy
• parcie na mocz
• martwica
• skurcze pęcherza moczowego i cewki moczowej

Niezbyt częste działania niepożądane (mogą występować rzadziej niż u 1 na 100 osób)

• wstrząs septyczny, czyli ostra i zagrażająca życiu reakcja w następstwie posocznicy
• wtórna białaczka szpikowa
• zaburzenia rytmu serca
• przyspieszone lub nierówne bicie serca – kołatanie serca
• niewydolność serca powodująca duszność i mogąca prowadzić do obrzęków nóg
• zatrzymanie akcji serca
• zakrzepica
• krwotok z przewodu pokarmowego
• zapalenie jelita grubego
• nadżerkowe zapalenie błony śluzowej żołądka
• martwicze zapalenie jelita grubego, czasami z ciężkim zakażeniem

Rzadkie działania niepożądane (mogą występować rzadziej niż u 1 na 1000 osób)

• obrzęk naczynioruchowy powiek i języka z zaburzeniami oddychania
• niebieskie zabarwienie skóry i błon śluzowych spowodowane małą ilością tlenu we krwi
• zaburzenia oddychania
• obrzęk błony śluzowej nosa
• przyspieszenie oddechu
• duszność
• popromienne zapalenie płuc

Bardzo rzadkie działania niepożądane (mogą występować rzadziej niż u 1 na 10 000 osób)

• ciężka reakcja nadwrażliwości – anafilaksja
• ciężkie zaburzenia czynności serca, w tym blok przedsionkowo-komorowy i blok odnogi pęczka Hisa
• wstrząs
• nadżerki błony śluzowej
• odbarwienie błony śluzowej jamy ustnej
• rumień kończynowy
• uogólniona choroba mięśni – miastenia
• brak miesiączki
• zmniejszenie ilości lub brak nasienia
• złe samopoczucie i lub osłabienie
• wtórne nowotwory jamy ustnej

Działania niepożądane występujące z nieznaną częstością

• reakcja anafilaktyczna
• zapalenie rogówki
• łzawienie
• uderzenia gorąca
• toksyczne działanie na wątrobę
• przemijające zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych
• zaczerwienienie i ból dłoni oraz stóp
• ból stawów
• czerwone zabarwienie moczu od 1 do 2 dni po podaniu leku
• ostra niewydolność nerek
• stwardnienie żył

Przed zastosowaniem leku Doxorubicin-Ebewe należy omówić to z lekarzem lub farmaceutą, gdy u pacjenta występują:

• choroby serca
• wcześniejsze napromienianie śródpiersia lub osierdzia
• wcześniejsze lub jednoczesne stosowanie leków o działaniu toksycznym na serce
• zaburzenia czynności szpiku kostnego
• zaburzenia czynności wątroby
• zaburzenia układu moczowego
• zakażenia

Doksorubicynę można stosować wyłącznie pod nadzorem lekarza z doświadczeniem w stosowaniu chemioterapii. Pacjent powinien pozostawać w szpitalu przynajmniej podczas pierwszej fazy leczenia ze względu na konieczność ścisłej obserwacji i wykonywania kontrolnych badań laboratoryjnych.

Przed leczeniem doksorubicyną, a w niektórych przypadkach także podczas podawania leku, lekarz zleci badania krwi w celu oceny czynności szpiku kostnego oraz badania oceniające czynność serca, wątroby i układu moczowego.

Doksorubicyna wykazuje szkodliwe działanie na serce. Ryzyko jest większe:

• u osób wcześniej poddawanych napromienianiu śródpiersia lub osierdzia
• u osób wcześniej leczonych lekami podobnymi do doksorubicyny
• u osób otrzymujących jednocześnie leki hamujące kurczliwość mięśnia sercowego
• u osób otrzymujących leki o szkodliwym działaniu na serce, na przykład trastuzumab
• u osób z chorobami serca
• u osób w wieku powyżej 70 lat
• u dzieci i młodzieży

Zwiększone ryzyko działania kardiotoksycznego może również występować u osób otrzymujących antracykliny po zakończeniu leczenia innymi substancjami o szkodliwym działaniu na serce, na przykład trastuzumabem.

Należy niezwłocznie zwrócić się do lekarza, jeśli pacjent:

• odczuwa ból w obrębie jamy ustnej albo ma zapalenie lub owrzodzenie błony śluzowej jamy ustnej
• odczuwa duszność lub kołatanie serca
• ma przyspieszony lub zwolniony rytm serca
• ma obrzęki
• oddaje mniej moczu
• zauważy łatwe powstawanie siniaków lub wybroczyn
• odczuwa ból, kłucie lub pieczenie w miejscu podania leku
• odczuwa ból lub pieczenie podczas oddawania moczu

Zarówno mężczyźni, jak i kobiety powinni stosować skuteczne metody antykoncepcji podczas leczenia oraz przez określony czas po zakończeniu przyjmowania leku.

Po zastosowaniu doksorubicyny może wystąpić czerwone zabarwienie moczu, szczególnie pierwszej porcji po podaniu leku. Nie wymaga to specjalnego postępowania.

Doxorubicin-Ebewe zawiera 3,54 miligrama sodu w 1 mililitrze koncentratu.

• fiolka 5 mililitrów zawiera 17,7 miligrama sodu
• fiolka 25 mililitrów zawiera 88,5 miligrama sodu
• fiolka 50 mililitrów zawiera 177 miligramów sodu
• fiolka 100 mililitrów zawiera 354 miligramy sodu

Lek może być rozcieńczany w 0,9% roztworze chlorku sodu. Zawartość sodu pochodzącego z rozcieńczalnika powinna być uwzględniona podczas obliczania całkowitej zawartości sodu w przygotowanym roztworze.

Lekarz indywidualnie ocenia ryzyko stosowania leku u pacjenta.

Jeśli pacjentka jest w ciąży, przypuszcza, że może być w ciąży lub gdy planuje mieć dziecko, powinna poradzić się lekarza lub farmaceuty przed zastosowaniem tego leku.

Stosowanie leku Doxorubicin-Ebewe w czasie ciąży jest przeciwwskazane. Nie można wykluczyć negatywnego działania doksorubicyny na płód.

Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczną metodę antykoncepcji podczas leczenia i po przyjęciu ostatniej dawki leku.

W dokumentacji występuje różnica w sposobie określenia tego okresu:

• ulotka dla pacjenta podaje co najmniej 6,5 miesiąca po przyjęciu ostatniej dawki
• Charakterystyka Produktu Leczniczego podaje co najmniej 6 miesięcy i 10 dni po przyjęciu ostatniej dawki

Podczas leczenia doksorubicyną może dojść do uszkodzenia materiału genetycznego w plemnikach. Mężczyźni powinni stosować skuteczną antykoncepcję podczas leczenia oraz przez określony czas po ostatniej dawce.

Dokumentacja również w tym przypadku podaje różnie opisany okres:

• ulotka dla pacjenta podaje co najmniej 3,5 miesiąca po przyjęciu ostatniej dawki
• Charakterystyka Produktu Leczniczego podaje co najmniej 3 miesiące i 10 dni po przyjęciu ostatniej dawki

Doksorubicyna może wpływać na płodność. U kobiet może powodować niepłodność podczas leczenia i brak miesiączki. Owulacja i miesiączkowanie mogą powrócić po zakończeniu leczenia, jednak może wystąpić przedwczesna menopauza.

Doksorubicyna może działać szkodliwie na plemniki. Zmniejszenie ich liczby lub brak plemników mogą być trwałe, choć opisywano przypadki powrotu liczby plemników do normy po kilku latach od zakończenia leczenia. Ze względu na ryzyko nieodwracalnej niepłodności należy zasięgnąć porady dotyczącej możliwości zamrożenia nasienia przed rozpoczęciem leczenia.

Jeśli pacjentka karmi piersią, powinna poradzić się lekarza lub farmaceuty przed zastosowaniem tego leku.

Stosowanie leku Doxorubicin-Ebewe podczas karmienia piersią jest przeciwwskazane. Doksorubicyna przenika do mleka kobiecego i nie można wykluczyć ryzyka dla dziecka karmionego piersią. Kobieta powinna przerwać karmienie piersią na czas leczenia doksorubicyną.

Zawsze należy poinformować swojego lekarza lub farmaceutę, jakie leki na receptę, leki bez recepty lub produkty ziołowe są już przyjmowane.

Należy powiedzieć lekarzowi lub pielęgniarce o wszystkich lekach przyjmowanych obecnie lub ostatnio, a także o lekach, które pacjent planuje stosować.

Szczególnie ważne jest poinformowanie lekarza o napromienianiu oraz stosowaniu:

• innych leków przeciwnowotworowych
• leków stosowanych w leczeniu nadciśnienia tętniczego i chorób serca
• metotreksatu stosowanego między innymi w leczeniu chorób nowotworowych, reumatoidalnego zapalenia stawów i łuszczycy
• cymetydyny
• ranitydyny
• ryfampicyny
• barbituranów
• cyklosporyny
• karbamazepiny
• fenytoiny
• walproinianu
• leków stosowanych w leczeniu zakażenia HIV, na przykład rytonawiru
• leków przeciwbakteryjnych, na przykład chloramfenikolu i sulfonamidów
• leków stosowanych w leczeniu chorób psychicznych, na przykład klozapiny
• digoksyny

Podczas leczenia doksorubicyną nie wolno stosować żywych szczepionek ze względu na ryzyko rozwoju uogólnionej choroby mogącej zagrażać życiu. Ryzyko jest większe u pacjentów z osłabioną czynnością układu odpornościowego.

Pacjenci leczeni doksorubicyną powinni podczas terapii unikać kontaktu z osobami niedawno szczepionymi przeciw polio.

Lekarz indywidualnie ocenia ryzyko stosowania leku u pacjenta.

Brak danych dotyczących możliwej interakcji między lekiem a alkoholem.

Pacjenci, u których występują działania leku mogące niekorzystnie wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów, takie jak senność, nudności lub wymioty, nie powinni prowadzić pojazdów ani obsługiwać maszyn.

Jak przechowywać lek Doxorubicin-Ebewe?

• lek należy przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci
• przechowywać i przewozić w stanie schłodzonym w temperaturze od 2°C do 8°C
• przechowywać w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem
• nie stosować leku po upływie terminu ważności zamieszczonego na opakowaniu po oznaczeniu EXP
• termin ważności oznacza ostatni dzień podanego miesiąca

Po pierwszym otwarciu

Koncentrat należy pobrać z fiolki bezpośrednio przed użyciem. Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt należy zużyć natychmiast.

Jeżeli produkt nie zostanie zużyty natychmiast:

• pozostałego w fiolce produktu zasadniczo nie należy przechowywać dłużej niż 24 godziny w temperaturze od 2°C do 8°C
• wyjątek stanowi sytuacja, gdy pobrania dokonano w kontrolowanych i sprawdzonych warunkach z zachowaniem aseptyki
• w warunkach aseptycznych wykazano fizykochemiczną stabilność do 28 dni podczas przechowywania w lodówce lub temperaturze pokojowej, z dostępem lub bez dostępu światła

Po rozcieńczeniu

Z mikrobiologicznego punktu widzenia przygotowany roztwór należy zużyć natychmiast.

Jeżeli roztwór nie zostanie wykorzystany natychmiast:

• zasadniczo nie należy przechowywać go dłużej niż 24 godziny w temperaturze od 2°C do 8°C, chyba że rozcieńczenia dokonano w kontrolowanych i sprawdzonych warunkach z zachowaniem aseptyki
• roztwór o stężeniu 1 miligram na mililitr rozcieńczony 0,9% roztworem chlorku sodu lub 5% roztworem glukozy zachowuje fizyczną i chemiczną stabilność do 28 dni w lodówce lub temperaturze pokojowej, z dostępem i bez dostępu światła
• roztwór o stężeniu 0,1 miligrama na mililitr rozcieńczony 0,9% roztworem chlorku sodu lub 5% roztworem glukozy zachowuje fizyczną i chemiczną stabilność do 28 dni w lodówce
• roztwór o stężeniu 0,1 miligrama na mililitr zachowuje fizyczną i chemiczną stabilność do 96 godzin w temperaturze pokojowej, z dostępem i bez dostępu światła